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文章來(lái)源：河北省人民醫(yī)院  郭藝芳 袁靜

      噻嗪類(lèi)利尿劑應(yīng)用于降壓治療已逾半個(gè)世紀(jì)。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，此類(lèi)藥物降壓效果好，價(jià)格低廉，且能夠降低心腦血管事件的發(fā)生率和總死亡率。因此，國(guó)內(nèi)外相關(guān)權(quán)威指南均肯定了利尿劑在降壓領(lǐng)域的地位。但在目前臨床實(shí)踐中，利尿劑的作用尚未得到充分發(fā)揮，在降壓治療方面尤為如此?；诂F(xiàn)有臨床研究證據(jù)及相關(guān)指南推薦，利尿劑應(yīng)作為降壓治療的基石。充分、合理地應(yīng)用利尿劑，對(duì)于改善降壓效果、提高血壓達(dá)標(biāo)率具有重要意義。

　　從一個(gè)病例談起

　　主訴 患者男性，76歲。間斷頭痛、頭暈30余年，加重1周。

　　病史 患者30余年前被診斷為高血壓病，曾應(yīng)用多種藥物治療，血壓控制仍不滿(mǎn)意。3個(gè)月前至今，患者一直服用美托洛爾25 mg，1天2次；厄貝沙坦150 mg，1天1次；氨氯地平5 mg，1天1次。

　　查體 血壓（BP）170/80 mmHg，心律（HR）72次/分。未見(jiàn)其他陽(yáng)性體征。

　　診療經(jīng)過(guò) 根據(jù)患者病情，為其調(diào)整治療方案如下，停用美托洛爾，加用氫**25 mg，1天1次。繼續(xù)服用厄貝沙坦與氨氯地平。2周后患者血壓降低至156/74 mmHg，但因患者血壓仍未達(dá)標(biāo)（老年人血壓目標(biāo)值＜150/90 mmHg），遂在原方案基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯20 mg，1天1次。2周后復(fù)診，患者血壓降低至142/72 mmHg。

　　Q1 臨床上常用的利尿劑有哪些？

表  常用利尿劑的分類(lèi)

　　噻嗪類(lèi)利尿劑的降壓機(jī)制仍在深入探討之中。據(jù)目前所知，可將其作用機(jī)制分為初始效應(yīng)和長(zhǎng)期效應(yīng)。

　　初期即給藥的1-2周內(nèi)，尤其是給藥后48小時(shí)內(nèi)，主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合遠(yuǎn)曲小管始端Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)體的Cl-結(jié)合位點(diǎn)，減少Na+和Cl-重吸收，促進(jìn)Na+、Cl-和水的排出。此時(shí)機(jī)體血容量、細(xì)胞外液量、心輸出量和血壓明顯下降，但總外周阻力代償性增加。在血壓下降的同時(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮（RAS）系統(tǒng)激活。

　　隨著交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮和RAS系統(tǒng)激活，6~8周后血容量、心排血量逐漸恢復(fù)至服藥前水平。此時(shí)繼續(xù)增加其劑量，利尿作用增強(qiáng)，但降壓效果并不增加，提示降壓作用基本與利尿作用無(wú)關(guān)，其降壓效果主要是通過(guò)降低外周血管阻力實(shí)現(xiàn)的，但具體機(jī)制仍未完全明確?？赡芘c因排Na+，降低血管平滑肌內(nèi)Na+濃度，并可能通過(guò)Na+-Ca2+交換使胞內(nèi)Ca2+減少，降低血管平滑肌對(duì)縮血管物質(zhì)的親和力和反應(yīng)性，增強(qiáng)對(duì)舒血管物質(zhì)敏感性有關(guān)。

　　有研究發(fā)現(xiàn)氫**可以直接抑制血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的碳酸酐酶，使細(xì)胞內(nèi)PH升高，從而使Ca2＋激活的K＋通道開(kāi)放，使細(xì)胞膜超極化。噻嗪類(lèi)利尿劑的作用還包括：①部分阻滯電壓依賴(lài)性鈣通道的作用，從而使細(xì)胞內(nèi)Ca2＋含量減少，血管平滑肌舒張；②降低血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)RhoA和Rho激酶（Rho kinase）的表達(dá)，通過(guò)Rho/Rho kinase通路減弱血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和去甲腎上腺素的縮血管效應(yīng)；③下調(diào)心肌、腎臟組織的AngⅡ受體。此外RAS系統(tǒng)有關(guān)基因的多態(tài)性也可影響氫**的降壓作用，例如，AGT-6基因GG型、醛固酮合成酶（CYP11B2）基因CC型、CYP11B2 CC型聯(lián)合ACE基因DD型對(duì)氫**的降壓反應(yīng)優(yōu)于其他基因型。

　　Q3 噻嗪類(lèi)利尿劑在高血壓治療中的地位如何？

　　⊙ 研究證據(jù)

　　噻嗪類(lèi)利尿劑至今已經(jīng)走過(guò)50余年的循證歷程，首個(gè)具有里程碑意義的臨床研究是1967年的美國(guó)退伍軍人管理局協(xié)作研究（VA-Ⅰ，VA-Ⅱ，VA-Ⅲ），這是首個(gè)進(jìn)行安慰劑對(duì)照的降壓治療臨床試驗(yàn)。結(jié)果證實(shí)，噻嗪類(lèi)利尿劑能夠降低舒張壓增高的男性高血壓患者的主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。

　　2002年進(jìn)行的美國(guó)降壓調(diào)脂預(yù)防心血管病臨床試驗(yàn)（ALLHAT）奠定了噻嗪類(lèi)利尿劑在高血壓治療領(lǐng)域的一線(xiàn)地位，該試驗(yàn)表明，噻嗪類(lèi)利尿劑在預(yù)防心腦血管事件方面與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、鈣拮抗劑（CCB）無(wú)差異，在預(yù)防腦卒中方面優(yōu)于ACEI，且有價(jià)格優(yōu)勢(shì)，應(yīng)作為降壓一線(xiàn)治療用藥。

　　一項(xiàng)薈萃分析共納入42項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中的192478例高血壓患者，比較7種降壓方案（包括安慰劑）對(duì)心血管預(yù)后的療效。結(jié)果表明，小劑量利尿劑在預(yù)防心血管事件、充血性心力衰竭、腦卒中、心血管死亡等方面顯著優(yōu)于安慰劑，而β受體阻滯劑、ACEI、CCB和α受體阻滯劑在上述終點(diǎn)事件的獲益并不優(yōu)于利尿劑。因此該研究指出小劑量利尿劑可作為預(yù)防心血管疾?。–VD）最有效的一線(xiàn)治療之一。

　　⊙ 各國(guó)指南推薦意見(jiàn)

　　利尿劑擁有大量翔實(shí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此多項(xiàng)權(quán)威指南均推薦利尿劑作為高血壓治療的一線(xiàn)用藥。

　　美國(guó)國(guó)家高血壓預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)價(jià)和治療聯(lián)合委員會(huì)第七次報(bào)告（JNC7）中指出，噻嗪類(lèi)利尿劑用于大多數(shù)無(wú)合并癥的高血壓患者，可單獨(dú)或與其他類(lèi)型降壓藥聯(lián)合應(yīng)用。噻嗪類(lèi)利尿劑應(yīng)作為多數(shù)患者的初始用藥。若患者的血壓超過(guò)目標(biāo)血壓20/10 mmHg以上，則應(yīng)考慮選用2種降壓藥物作為初始用藥，其中一種通常應(yīng)選擇噻嗪類(lèi)利尿劑。

　　2010年中國(guó)高血壓防止指南建議，在以下人群中優(yōu)先選擇使用噻嗪類(lèi)利尿劑，包括心力衰竭、老年高血壓、高齡老年高血壓、單純收縮期高血壓；而袢利尿劑則適用于心力衰竭、腎功能不全患者；心力衰竭、心肌梗死后患者更適合選擇醛固酮受體拮抗劑類(lèi)利尿劑。

　　2013年歐洲高血壓學(xué)會(huì)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESH/ESC）高血壓指南則指出，5大類(lèi)降壓藥（噻嗪類(lèi)利尿劑、CCB、ACEI、ARB、β受體阻滯劑）均可作為抗高血壓的初始及維持用藥。