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    唐氏綜合癥（Down'ssyndrome）是一種復(fù)雜的發(fā)育障礙，主要包括先天畸形（congenitalmalformation）和智力障礙 （mentalretardation）。在大約700人中就有一人罹患唐氏綜合癥；這種疾病的病因是機(jī)體內(nèi)額外多出了一條21號(hào)染色體。因此在唐氏綜合 癥患者體內(nèi)，有300余種蛋白質(zhì)編碼基因擁有三個(gè)拷貝（即三體型），而擁有三個(gè)拷貝的非編碼RNA序列的數(shù)量則更加龐大。雖然目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些與唐氏綜 合癥所引起的機(jī)體障礙有關(guān)的候選基因，但是仍不太清楚某些特殊基因的三體型是如何引起唐氏綜合癥的。Adorno等人在本期期刊中發(fā)表了一篇文章（第 380頁(yè)），指出去泛素化的Usp16酶可能與成年組織中干細(xì)胞的自我更新能力受損有關(guān)。
 

    在唐氏綜合癥小鼠模型中，USP16酶三體型能促使成年組織內(nèi)的干細(xì)胞發(fā)生缺陷。這一發(fā)現(xiàn)有助于我們了解干細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)在老化過(guò)程中的情況。

    隨著唐氏綜合癥患者的兒童期死亡率急劇下降，人們?cè)絹?lái)越清楚地認(rèn)識(shí)到，這種疾病與年齡相關(guān)性疾病，例如阿爾茲海默?。ˋlzheimer'sdisease）、免疫功能紊亂（immunedysfunction）、過(guò)早絕經(jīng)（prematuremenopause）與內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的早期發(fā)病有關(guān)。因此老年病學(xué)家們一直都想弄清楚，唐氏綜合癥是否是階段性早衰（segmentalprogeria）的一種表現(xiàn)形式——換而言之，唐氏綜合癥的各種癥狀是否與老化過(guò)程加速（即早衰癥）擁有共同的發(fā)病機(jī)制。

    然而唐氏綜合癥與早衰癥截然不同，早衰癥是由于DNA代謝過(guò)程發(fā)生改變所引起的，例如沃納&布魯姆綜合癥（Werner'sandBloomsyndromes）和先天性角化不良（dyskeratosiscongenita），而唐氏綜合癥患者體內(nèi)的細(xì)胞并沒(méi)有明顯的DNA代謝缺陷或DNA修復(fù)缺陷。此外，唐氏綜合癥患者群體中還存在著一種獨(dú)特的癌癥發(fā)病特點(diǎn)——與造血細(xì)胞增殖有關(guān)的兒童期腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，而常見(jiàn)實(shí)體腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)卻大大降低。相比之下，與早衰癥相關(guān)的DNA代謝障礙通常伴發(fā)有癌癥發(fā)病率的普遍增加。

    在這種令人困惑的研究背景之下，Adorno等人從成體干細(xì)胞功能受損的角度出發(fā)，對(duì)唐氏綜合癥患者中老化過(guò)程加速的現(xiàn)象進(jìn)行了解釋。成體干細(xì)胞是一種能終生自我更新、修復(fù)損傷細(xì)胞的組織內(nèi)細(xì)胞，研究者們普遍認(rèn)為這些干細(xì)胞的功能衰退是哺乳動(dòng)物衰老的基礎(chǔ)。Adorno等人在兩種唐氏綜合癥小鼠模型以及體外培養(yǎng)的人類(lèi)細(xì)胞中進(jìn)行了研究，研究發(fā)現(xiàn)，唐氏綜合癥的某些癥狀——包括過(guò)早衰老的表型（性狀）——與細(xì)胞衰老調(diào)控機(jī)制失調(diào)有關(guān)，而細(xì)胞衰老是一種與腫瘤抑制和老化相關(guān)的永久性生長(zhǎng)停滯狀態(tài)。

    Adorno等人所用的兩種小鼠模型都擁有132個(gè)特殊的基因。在其中一種小鼠模型（Ts65Dn）體內(nèi)，這132個(gè)基因中大約有三分之二的基因存在著三個(gè)拷貝，等同于人類(lèi)多余的第21號(hào)染色體上的基因；而在另一種小鼠模型體內(nèi)，這132個(gè)基因只有79個(gè)基因存在著三個(gè)拷貝。Adorno等人檢測(cè)了這些小鼠模型的骨髓、腦組織和乳腺組織中干細(xì)胞與祖細(xì)胞的自我更新能力。他們發(fā)現(xiàn)Ts65Dn小鼠模型的成體干細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)被打亂，而這些小鼠模型的細(xì)胞經(jīng)培養(yǎng)后，出現(xiàn)了老化率增加的跡象。研究者們?cè)诒容^了兩種小鼠模型的三聯(lián)體染色體區(qū)域后，懷疑Usp16基因三體型可能是干細(xì)胞自我更新能力下降的潛在原因。

    這是一個(gè)非常有趣的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)槿藗兺ǔＵJ(rèn)為USP16能夠減弱聚梳家族（Polycombgroup，PcG）蛋白介導(dǎo)的基因沉默作用。尤其是這種酶能夠?qū)囊环N泛素蛋白從H2A-K119（DNA相關(guān)性組蛋白H2A的第119號(hào)位上的賴氨酸殘基）上分解下來(lái)。由于PcG介導(dǎo)的基因抑制作用是維持成體干細(xì)胞功能的關(guān)鍵因素，因此Adorno等人提出假設(shè)：USP16三體型可能改變了這些細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)。（表觀遺傳修飾（epigeneticmodification）是指能調(diào)節(jié)基因表達(dá)的、而又不改變DNA序列的DNA或組蛋白的改變，例如泛素化）。

    CDKN2A是兩種腫瘤抑制蛋白p16Ink4a與p19Arf的編碼基因。在健康細(xì)胞中，PcG依賴性機(jī)制嚴(yán)格地抑制著CDKN2A這一基因組區(qū)域（即基因座）；然而，應(yīng)激能夠削弱這種PcG介導(dǎo)的抑制作用。CDKN2A的活化反過(guò)來(lái)能夠促進(jìn)細(xì)胞衰老過(guò)程。因此，Adorno等人證明了在唐氏綜合癥患者的細(xì)胞中，USP16表達(dá)量的下降導(dǎo)致CDKN2A基因被抑制，細(xì)胞中有缺陷的自我更新能力得以恢復(fù)。因此USP16三體型似乎是導(dǎo)致唐氏綜合癥患者出現(xiàn)“多梳蛋白病癥（Polycomb-opathy）”的“罪魁禍?zhǔn)?rdquo;；如果減弱了對(duì)CDKN2A（或者其他老化相關(guān)性基因座）的抑制作用，就能夠促使成體干細(xì)胞過(guò)早衰老。

    這些研究發(fā)現(xiàn)激動(dòng)人心，但是還有一些地方應(yīng)當(dāng)引起注意。其中一個(gè)需要注意的地方是，單個(gè)基因不可能引起唐氏綜合癥的不同表型，甚至對(duì)于衰老表型而言也是如此。例如，人們發(fā)現(xiàn)APP基因三體型與唐氏綜合癥患者中的阿爾茲海默病發(fā)病率增加有關(guān)。

    此外，盡管人們對(duì)唐氏綜合癥患者體內(nèi)的造血干細(xì)胞（haematopoieticstemcell,HSC）持有濃厚的興趣，但是目前仍然沒(méi)有唐氏綜合癥患者HSC中存在增殖缺陷的相關(guān)報(bào)道。這種反差反映出研究者們?cè)诩兓祟?lèi)HSC時(shí)存在著技術(shù)難題，從而難以鑒定出HSC的功能。此外，ERG基因三體型容易使唐氏綜合癥患者出現(xiàn)與骨髓內(nèi)細(xì)胞增殖相關(guān)的疾病，從而使HSC分析進(jìn)一步復(fù)雜化。技術(shù)性差異以及骨髓細(xì)胞增殖相關(guān)性疾病的好發(fā)——這就是為什么早期的一項(xiàng)研究會(huì)發(fā)現(xiàn)Ts65Dn小鼠模型的造血祖細(xì)胞數(shù)量增加。

    盡管存在著這些尚未解決的問(wèn)題，但是Adorno等人的研究還是具有許多引人注目的特點(diǎn)的。首先，這項(xiàng)研究工作指出，聚梳蛋白病癥是階段性早衰的新興主題。另一項(xiàng)研究也給出了類(lèi)似的結(jié)論；它報(bào)道了在哈欽森.吉爾福德早衰癥（Hutchinson–Gilfordsyndrome，為最嚴(yán)重的早衰癥）患者的成纖維細(xì)胞中，全基因組范圍內(nèi)的相關(guān)組蛋白標(biāo)記都出現(xiàn)了明顯的改變——即組蛋白3第27號(hào)位賴氨酸（H3-K27）發(fā)生了三甲基化。與H2A-K119泛素化一樣，向組蛋白3上加入三個(gè)甲基基團(tuán)都是在PcG復(fù)合物的催化作用下進(jìn)行的。這些酶活性共同發(fā)揮作用，影響CDKN2A及其它基因座的可遺傳性抑制作用。

    此外，無(wú)選擇性偏倚的全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wideassociationstudy）發(fā)現(xiàn)CDKN2A基因座與多種年齡相關(guān)性表型，例如動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis）、2型糖尿?。╰ype2diabetes）、青光眼（glaucoma）和腫瘤易感性有關(guān)。這些全基因組關(guān)聯(lián)研究結(jié)果和相關(guān)的小鼠研究都提示我們CDKN2A過(guò)表達(dá)對(duì)人類(lèi)表型的影響——降低腫瘤與動(dòng)脈粥樣硬化的易感性，增加免疫缺陷的易感性。人們對(duì)唐氏綜合癥中的衰老表型進(jìn)行了合理的描述：即死于感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，而腫瘤與動(dòng)脈粥樣硬化的死亡率降低。

    Adorno等人的研究還具有另一個(gè)引人注目的地方，他們指出USP16酶可能是治療唐氏綜合癥某些癥狀的一個(gè)靶標(biāo)。然而就這一點(diǎn)而言，我們必須給所有樂(lè)觀心態(tài)“潑一潑冷水”，因?yàn)榧幢阊邪l(fā)出了USP16選擇性抑制劑，唐氏綜合癥中年齡相關(guān)性癥狀的臨床試驗(yàn)的開(kāi)展可能也極具挑戰(zhàn)性。盡管如此，這項(xiàng)研究通過(guò)表明USP16三體型擾亂了PcG調(diào)節(jié)的表觀遺傳狀態(tài)，有利于我們進(jìn)一步了解干細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)在老化過(guò)程中的情況。