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急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）以早幼粒細(xì)胞增生為主的急性白血病，為FAB分型的M3型。是目前認(rèn)為唯一可以治愈的白血病亞型。但該病早期死亡率很高，主要是由于早幼粒細(xì)胞會(huì)釋放一種組織因子導(dǎo)致凝血抗凝血失衡最終導(dǎo)致DIC的發(fā)生，或是由于分化綜合征（DS）的出現(xiàn)而危及生命。目前，伴隨APL早期誘導(dǎo)治療而發(fā)生的DS，是阻礙APL高效誘導(dǎo)治療的“瓶頸”，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。因此，提高對(duì)于DS認(rèn)識(shí)水平，及時(shí)預(yù)防和處理，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

一、發(fā)生機(jī)制

DS是APL在使用維甲酸或亞***誘導(dǎo)緩解治療過程中出現(xiàn)的致命性并發(fā)癥。最初稱作維甲酸綜合癥。其發(fā)生機(jī)制尚未充分闡明。目前研究認(rèn)為，誘導(dǎo)治療導(dǎo)致細(xì)胞因子（IL-1、IL-6、TNFα）與黏附分子（CD116、CDw65、VLA-4、CD11a/CD54）分泌顯著增高，促使APL細(xì)胞遷移至肺部明顯增多，從而表現(xiàn)為一系列臨床癥狀[1]。

二、臨床特征

據(jù)臨床研究，雙誘導(dǎo)治療比單藥誘導(dǎo)治療DS發(fā)生率高。李章坤[2]等報(bào)道雙誘導(dǎo)治療的DS的總發(fā)生率為46.4％(26/56)。且DS組患者的臨床特征以不同程度的周圍性水腫及漿膜腔積液發(fā)生率最高，占84.6％(22/26)，初診時(shí)危險(xiǎn)度分層高危是DS發(fā)生的***危險(xiǎn)因素；而單藥誘導(dǎo)治療的DS的發(fā)生率為6%~15%，病死率為5%~29%。常見表現(xiàn)有發(fā)熱、體重增加、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺間質(zhì)浸潤、胸腔積液、心包積液、皮膚水腫、低血壓、急性腎衰竭甚至死亡[3]。臨床研究還發(fā)現(xiàn)，APL患者外周白細(xì)胞值增高是預(yù)后不良或發(fā)生DS的危險(xiǎn)因素。馬媛媛[4]等研究發(fā)現(xiàn)初診時(shí)外周血白細(xì)胞值較高的患者及PML-RARa基因?yàn)長亞型的患者在初期接受維甲酸聯(lián)合誘導(dǎo)化療時(shí)更容易出現(xiàn)分化綜合征。曾雁玲[5]等分析22例DS臨床資料發(fā)現(xiàn)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于10×109/L、男性、年齡≥40歲、S型融合基因PML-RaRa可作為DS發(fā)生的其高危因素。2018版APL指南把WBC＞10×109/L作為一線治療模式下的預(yù)后高危分層[6]。

三、診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)Frankel[7]等描述的癥狀和體征診斷DS：在維甲酸或亞***治療過程中出現(xiàn)呼吸困難、不能解釋的發(fā)熱、肺部浸潤或胸腔積液、腎功能不全、心包積液、不能解釋的低血壓、體重增加5kg等。如果患者有4種或多于4種上述癥狀或體征將歸類為重度DS，有2～3種上述癥狀或體征的為輕度DS。我國2018年版最新診療指南沿用了上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。

四、防止策略

1.提高認(rèn)識(shí)，抓住臨床特征，及時(shí)發(fā)現(xiàn)與診斷

2.掌握危險(xiǎn)分層，參考指南選方案，優(yōu)化治療措施

掌握危險(xiǎn)分層，參考指南選方案的前提是認(rèn)真學(xué)習(xí)和遵守指南，指南就是指導(dǎo)優(yōu)化治療策略的綱領(lǐng)性文件。在優(yōu)化治療措施中，支持對(duì)癥治療是臨床治療不可分割的部分。應(yīng)貫穿在臨床治療的全過程之中。臨床凝血功能障礙和出血癥狀嚴(yán)重者首選原發(fā)病的治療。高白細(xì)胞APL患者不推薦白細(xì)胞分離術(shù)?？山o予水化治療或適當(dāng)給予化療藥物。APL臨床表現(xiàn)兇險(xiǎn)，起病及誘導(dǎo)治療過程中容易發(fā)生出血和栓塞而引起死亡。有高凝及血栓形成的患者可應(yīng)用抗凝藥物進(jìn)行治療。注意心、肺、肝、腎及腦并發(fā)癥處理，對(duì)于已診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）患者，按照CNSL常規(guī)鞘內(nèi)方案執(zhí)行[6]。對(duì)癥支持治療是預(yù)防意外的有力保障措施。

3.把握時(shí)機(jī)，適時(shí)應(yīng)用激素治療

2018版最新指南指出：分化綜合征通常發(fā)生于初診或復(fù)發(fā)患者，WBC>10×109/L并持續(xù)增長者，應(yīng)考慮停用ATRA或亞***，或者減量，并密切關(guān)注體液容量負(fù)荷和肺功能狀態(tài)，盡早使用**（10mg，靜脈注射，每日2次）直至低氧血癥解除[6]。及時(shí)加用化療、激素可有效控制DS癥狀，不影響其完全緩解率[2]。

4.循證求索，提倡規(guī)范治療與個(gè)體化治療相結(jié)合

不拘泥于選擇推薦方案，注重患者實(shí)際，選擇適合患者的個(gè)體化方案。

5.加強(qiáng)健康教育，提高患者治療的依從性

加強(qiáng)溝通與交流，強(qiáng)化健康教育，提高患者治療的依從性，要防止中途停止，影響臨床緩解和治愈率。

五、展望

DS在初次診斷APL患者誘導(dǎo)治療過程中具有較高發(fā)生率，預(yù)測因素不明，診斷明確較難，發(fā)病進(jìn)展快，發(fā)生后病死率高等特點(diǎn)，對(duì)DS的早期診斷、早期預(yù)防及早期治療十分關(guān)鍵。目前人們對(duì)其發(fā)病機(jī)制并不十分清楚，需要進(jìn)一步研究DS的發(fā)病機(jī)制、皮質(zhì)激素類藥物治療DS的最佳時(shí)機(jī)、劑量、療程，應(yīng)用激素對(duì)DS是否有預(yù)防作用均有待循證醫(yī)學(xué)研究。我們期待在此基礎(chǔ)上形成的DS診斷治療專家共識(shí)早日發(fā)布，指導(dǎo)APL伴SD患者治療工作。

參考文獻(xiàn)

[1]楊春寶，丁江華.急性早幼粒細(xì)胞白細(xì)胞分化綜合征的防止進(jìn)展.南昌大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2012，52（4）：101-103

[2]李章坤，賴應(yīng)昌，黎雪晶，等.維甲酸與***雙誘導(dǎo)治療急性早幼粒細(xì)胞白血病繼發(fā)分化綜合征的臨床特征及其影響因素分析.廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，34（7）：1000-1003

[3]盧瑞南，李建勇，盛瑞蘭，等.全反式維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病合并維甲酸綜合征的臨床研究.臨床腫瘤學(xué)雜志，2005，10（6）：584-586

[4]馬媛媛，沈建良.急性早幼粒細(xì)胞白血病患者誘導(dǎo)治療中出現(xiàn)分化綜合征的多因素分析.中華老年多器官疾病雜志，2014，13（10）：755-757

[5]曾雁玲，林哲耀.22例分化綜合征的臨床分析.中國醫(yī)藥科學(xué)，2017，7（20）：215-217

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì).中國急性早幼粒細(xì)胞白血病診療指南（2018年版）.中華血液學(xué)雜志，2018，39（3）：179-183

[7]FrankelSR，EardleyA.The“retinoicacidsyndrome”inacutepromyelocyticleukemia.AnnInternMed，1992，117（4）：292-296