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    作者：Douglas S. Paauw（醫(yī)學教授，華盛頓大學醫(yī)學院）

    病例：換一種他汀，還是肌痛

    一位60歲的男性冠狀動脈疾病患者今天***預約復診。他曾因服用辛伐他汀和洛伐他汀而出現肌痛，在上一次就診時，醫(yī)生開始使用普伐他汀為他治療?；颊邎蟾嬲f，幾個星期前他因為肌痛而停用了普伐他汀。對這名患者，你有什么建議嗎？

    A. 重新開始普伐他汀治療，并建議他每天服用萘普生B. 檢測維生素D水平

    C. 開始輔酶Q10治療

    D. 依折麥布 10mg QD

    他汀相關肌痛的處理

    他汀相關肌痛是常見的，發(fā)生率為5%——18%.然而，我們對這些癥狀的病理學和再現性的理解是不全面的。許多關于他汀類藥物這種副作用的信息是零碎的。我們缺乏納入成千上萬患者的大型隨機對照研究以提供如何最好地處理他汀相關肌痛的證據。然而肌痛是他汀類藥物最常見的副作用，他汀類藥物單獨導致的橫紋肌溶解癥而非與其他藥物的相互作用是非常罕見的。

    他汀類藥物的肝毒性也非常罕見。目前，已不再推薦頻繁進行肝功能檢查以監(jiān)測轉氨酶水平升高。長期使用他汀類藥物不會導致慢性肝病的發(fā)生，目前藥品說明書也不再包括推薦檢查轉氨酶水平的內容。曾服用或服用很長一段時間他汀類藥物的患者或有朋友和家人曾應用他汀類藥物治療的人們可能需要獲得安慰，這種常規(guī)檢測不再是必要的。

    最近的研究表明，白內障可能是他汀類藥物長期使用的副作用。我們需要等待更多的長期研究，以確認是否真正存在關聯。

    病例選項解析

    回到我們的這個病例，最佳答案可能是檢查維生素D水平。

    重啟普伐他汀治療聯合萘普生不是個好的選擇，因為非甾體類抗炎藥不推薦應用于冠心病患者。

    最近的研究發(fā)現，輔酶Q10（CoQ10）似乎不能有效治療他汀相關性肌痛，雖然歷史上曾有支持和反對的聲音。最新的數據來自一項隨機對照研究的薈萃分析，研究探討了CoQ10對評價他汀相關肌痛的肌肉酸痛和血漿肌酸激酶（CK）活性兩項指標的影響。與對照組相比，補充CoQ10可降低血漿CK活性，但這種變化并不顯著。補充CoQ10對肌肉疼痛也沒有顯著的效果，雖然有減輕的趨勢。然而，沒有觀察到任何CK活性和肌肉疼痛之間的劑量/效應關系。補充CoQ10似乎是好的，被廣泛應用。研究發(fā)現，此藥物未表現出任何危險，但患者應被告知藥物缺乏有效性。

    2014年底，關于依折麥布治療高脂血癥療效的IMPROVE-IT試驗最新數據在美國心臟協會（AHA）年會上發(fā)表。在這個歷時7年的大規(guī)模研究中，發(fā)生急性冠脈綜合征后的患者應用依折麥布聯合辛伐他汀治療，可在減少心血管事件方面有“溫和”的獲益。目前還不清楚不使用他汀是否是有效的。

    相比之下維生素D似乎有一定的作用。雖然這個問題已經研究了十年，今年兩個有益的研究剛剛發(fā)布。首先是一個薈萃分析，包括7個研究，2400例患者；從個人的組合數據的觀察性研究分析顯示，他汀相關肌痛的患者血漿維生素D水平顯著低于無肌痛的患者。更耐人尋味的是發(fā)表于2015年4月的一個研究，納入了的146例由于肌肉癥狀不能耐受兩種或以上他汀類藥物的患者，其維生素D水平較低（<32 ng/ml）；患者每周補充維生素D 50——100,000單位，使維生素D水平恢復正常，上升到平均55 ng/ml.需要注意的是，維生素D水平恢復正常的他汀不耐受患者中，有95%能夠繼續(xù)他汀治療，24個月沒有發(fā)生肌痛。盡管這項研究病例數不多，但卻是有前途的。反復發(fā)生他汀相關肌痛的患者檢查維生素D的水平是一個合理的建議。這是在我們幫助需要他汀類藥物治療的患者的另一個方法。

    維生素D水平正常后該怎么辦？

    患者2周后復診，其維生素D水平在正常范圍內。下一步開什么藥物？

    A. 重新開始普伐他汀治療

    B. 每日聯合普伐他汀和萘普生

    C. 瑞舒伐他汀10mg,每周兩次

    D. 辛伐他汀每周5天（周末停藥）

    重新開始他汀類藥物治療

    對于已經嘗試了幾種他汀類藥物并反復出現肌痛的患者，另一種選擇是采用更有效的他汀類藥物治療隔天服用或每周兩次服用，例如阿托伐他汀或瑞舒伐他汀。一些研究探討了這個問題。

    一項回顧性分析調查了在血脂門診就診的既往他汀不耐受患者對瑞舒伐他汀的反應。30例患者服用瑞舒伐他汀5mg,每周兩次；另外10例患者服用10mg,也是每周兩次。LDL-C平均下降43mg/L,有54%的患者達到了美國國家膽固醇教育計劃的目標。40例患者中只有8例由于副作用不得不停用瑞舒伐他汀。值得注意的是，在這項研究中，多次發(fā)生他汀相關肌痛的患者中有80%能夠耐受強效他汀間歇給藥，這些患者本來是被質疑會不耐受他汀治療的。

    另一項回顧性研究評估了兩個血脂?？崎T診就診患者隔天服用瑞舒伐他汀的耐受性。研究回顧了2000例患者的資料，51例曾經他汀不耐受的患者被確定正在接受瑞舒伐他汀隔日治療。在前期他汀類藥物研究中超過3/4（76.5%）的患者出現肌痛，1/5（19.5%）的患者轉氨酶水平升高。然而，72%的人能夠耐受隔天給藥，這些患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）平均降低34.5%（P <0.001），從而使約50%的患者實現其LDL-C目標。

    我們缺乏探討這種給藥方案的結果研究。我們都知道，他汀類藥物不僅僅是能夠降低LDL-C,它們具有已經超越單純LDL-C降低的心臟保護作用。隔日給藥夠嗎？這是一個沒有答案的問題?，F在我們知道，我們需要讓高風險的患者繼續(xù)他汀治療。高風險患者是真正需要他汀類藥物的，采用一種更有效的他汀類藥物隔天給藥，觀察其耐受性，是一個合理的選擇。

    那么，服用他汀類藥物的患者出現肌痛，我們應該怎么做呢？如先前所討論的，除了檢查維生素D水平，需要檢查CK值以排除橫紋肌溶解或其他原因的肌痛。同樣重要的是要檢查促甲狀腺激素，因為甲狀腺功能減退與他汀相關肌痛的發(fā)生率較高有關。記住，甲狀腺功能減退本質上與肌肉疼痛有關。評估藥物相互作用，以下幾種藥物可增加他汀類藥物的毒性風險，包括橫紋肌溶解癥：

    ?貝特類：他汀類藥物與吉非貝齊聯用較與非諾貝特聯用，藥物相互作用發(fā)生更頻繁。然而，即使他汀類藥物與吉非貝齊聯用，患者發(fā)生橫紋肌溶解的幾率會小于1%.

    ?吡咯類抗真菌藥：所有這類藥物均會潛在增加他汀類藥物的毒性。

    ?胺碘酮：辛伐他汀和洛伐他汀更可能與此藥產生相互作用。

    ?大環(huán)內酯類抗生素：他汀類藥物紅霉素和克拉霉素相互作用最明顯。目前還不知道，此類抗生素中的阿奇霉素等其他藥物是否會增加他汀類藥物的毒性。

    ?蛋白酶抑制劑：蛋白酶抑制劑，特別是利托那韋，會與他汀類藥物產生相互作用。

    ?鈣通道阻斷劑：維拉帕米和地爾硫卓與他汀類藥物的相互作用明顯。氨氯地平和硝苯地平，雖然存在一定的相互作用風險，但相比較其他鈣通道阻斷劑不太可能與他汀類藥物產生嚴重的相互作用。

    如果使用的藥物不可避免地與他汀類藥物存在潛在的相互作用，避免同時給藥可以有助于減少相互作用。如果可能的話，服用藥物應間隔12小時，可防止兩種藥劑的濃度峰值在同一時間出現。

    哪一種他汀類藥物最不容易于其他藥物發(fā)生相互作用？普伐他汀的藥物相互作用發(fā)生最少，因為代謝途徑與其他他汀類藥物不同，其由細胞色素P450 3A4同工酶代謝。辛伐他汀和洛伐他汀最易發(fā)生藥物相互作用。

    在評估維生素D和CK水平、潛在的甲狀腺狀態(tài)和可導致他汀類藥物濃度升高的藥物相互作用之后，下一個步驟是停止他汀類藥物治療。如果癥狀消失，同種他汀類藥物可以相同劑量或較低的劑量重新開始。對于這一建議的理由是，以確認癥狀是否真的是他汀類藥物導致的。

    某些他汀類藥物是不太可能引起肌痛的。如前面所討論的隔天給藥，是他汀不耐受患者的一種選擇。另一種選擇是氟伐他汀80mg/d,這種藥物是非常昂貴的，且治療效果不及其他他汀類藥物。最后，依折麥布是一個選擇，盡管如前面所指出的，研究迄今只評估了此藥物與他汀類藥物組合的效力。

    紅曲，一種大米發(fā)酵產品具有他汀樣作用，已被建議作為一種他汀替代劑。Monacolin K,紅曲的活性成分，在化學上與洛伐他汀的活性成分相同。這些產品可降低LDL-C,但同樣可能會導致洛伐他汀的副作用和藥物相互作用。消費者沒有辦法知道紅曲產品中含有多少Monacolin K,美國食品和藥物管理局已經指出，含有大量Monacolin K的紅曲產品是未經批準的新藥而不是飲食補充劑，不能在美國消瘦。

    編譯自：The Case of the Patient With Myalgia on Every Statin. Medscape. June 02, 2015