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    作者：王宏 蘭文家 周晉

    作者單位：哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

    急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)發(fā)浸潤可以是***發(fā)生，也可合并骨髓復(fù)發(fā)，其臨床治療困難極高。經(jīng)我科多年臨床治療研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合靜脈滴注亞***和甘露醇能有效提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤的治愈率。具體治療方案是：①緩解誘導(dǎo)期：每日靜脈滴注亞***和甘露醇，甘露醇用量為成人每日50g,15歲以下兒童每日25g;亞***用量為成人每日7 mg/m2,15歲以下兒童每日0.16 mg/kg.血漿和腦脊液的亞***代謝物濃度隔日檢測(cè)直至腦脊液中無早幼粒細(xì)胞存在。②鞏固治療期：誘導(dǎo)治療結(jié)束2周后開始，每療程為持續(xù)2周的每日甘露醇和亞***聯(lián)合靜脈滴注，藥品用法用量與誘導(dǎo)治療相同。鞏固治療共需3個(gè)療程，每療程間隔2周。③維持治療期：完全緩解后第一年，每隔1個(gè)月進(jìn)行為期2周的鞏固治療；第二年，每隔3個(gè)月進(jìn)行為期2周的鞏固治療；第三年及以后，每隔6個(gè)月進(jìn)行為期2周的鞏固治療。

    治療效果總結(jié)：在參與本臨床試驗(yàn)治療的17例中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤的患者中，經(jīng)初次誘導(dǎo)緩解治療后有16例達(dá)到完全緩解，其中9例無病生存達(dá)70?125個(gè)月；即使復(fù)發(fā)的患者仍對(duì)再誘導(dǎo)治療反應(yīng)良好，全部生存率達(dá)到66?125個(gè)月。總結(jié)：當(dāng)甘露醇與亞***聯(lián)合使用時(shí)，可有效治療APL在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)發(fā)浸潤。

    【APL的治療進(jìn)展】

    APL屬于急性髓細(xì)胞性白血?。ˋML）的M3型。染色體組型分析發(fā)現(xiàn)APL的最常見致病因素是t（15;17）（q22;21）易位所形成的PML-RARα融合基因，它可誘發(fā)異常早幼粒細(xì)胞在骨髓及外周血內(nèi)大量增殖、聚集，并向其他器官進(jìn)行浸潤。此外，APL還存在幾種較少見的染色體突變，例如：t（11;17）（q23;q21）易位所形成的PL**-RARα融合基因；t（5;17）（q35;q21）易位所形成的 NPMl-RARα融合基因；（11;17）（913;921）易位所形成的NuMA-RARα融合基因。由于對(duì)APL分子機(jī)制有了進(jìn)一步了解，使得APL獲得有效的靶向治療——針對(duì)異常早幼粒細(xì)胞的PML-RARα融合基因，進(jìn)而抑制異常早幼粒細(xì)胞形成。

    多年臨床實(shí)踐證明治療APL最有效的亞***（ATO）和維甲酸（ATRA）分別作用于PML和RARα，誘導(dǎo)早幼粒細(xì)胞向終末分化為正常粒細(xì)胞，在這一過程中細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，從而達(dá)到治療APL的作用。此外，ATO不但誘導(dǎo)APL細(xì)胞向終末分化和凋亡，還可以起到清除PML/RARα陽性白血病干細(xì)胞的作用。因此，在有效控制彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）和高白細(xì)胞血癥（WBC>10X10VL）的前提下，超過90%的初發(fā)APL患者能夠通過目前的高效靶向藥物治療而達(dá)到完全緩解。當(dāng)然，國際上不同院所會(huì)采用不同的治療方案，如ATO聯(lián)合阿糖胞苷（cytarabine）和蒽環(huán)類抗生素（anthracycline）等，這些都可以提高患者的緩解率，縮短治療時(shí)間。

    然而，約25%的APL患者會(huì)在緩解期內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患者的外周血和骨髓中再次發(fā)現(xiàn)異常早幼粒細(xì)胞和PML-RARa融合基因，或者在出現(xiàn)臨床癥狀前的骨髓檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)PML-RARa融合基因。治療髓內(nèi)復(fù)發(fā)APL最有效的方法仍需應(yīng)用ATO進(jìn)行再誘導(dǎo)，ATO的用法和用量都遵循初發(fā)病例的治療措施。我科髓內(nèi)復(fù)發(fā)患者中有70%?80%再次獲得完全緩解，如在隨后的鞏固和維持治療中繼續(xù)使用單制劑ATO,年生存率仍可達(dá)到60%.若這些髓內(nèi)復(fù)發(fā)患者緩解后接受造血干細(xì)胞移植治療，則5年生存率可達(dá)到80%.由此可見，單獨(dú)應(yīng)用ATO是治療髓內(nèi)復(fù)發(fā)APL的一種有效選擇。

    復(fù)發(fā)病例中有至少5%發(fā)生髓外復(fù)發(fā)，其中以CNS浸潤最為多見，患者表現(xiàn)為不同程度的頭痛，四肢感覺異常，腦膜**癥狀或其他CNS壓迫癥狀，而頭部MRI檢查結(jié)果往往正常。APL出現(xiàn) CNS浸潤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是腦脊液的檢查：腦脊液壓力升高，存在紅細(xì)胞和異常早幼粒細(xì)胞，蛋白質(zhì)含量升高，PML/RARα融合基因陽性?，F(xiàn)在已知的與髓外轉(zhuǎn)移相關(guān)的危險(xiǎn)因素有：重度APL（WBC>10×109/L）；中度APL（WBC<10×109/L,血小板< 40×109/L）；CD56 陽性；PML/ RARαbcr3陽性；FLT3突變；APL初發(fā)年齡小于45歲；初治時(shí)伴有腦出血等。但是，治療APL中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)難度很大，目前還沒有國際公認(rèn)的有效療法。雖然我們和某些血液中心也采用鞘內(nèi)注射和造血干細(xì)胞移植等方案，但療效差強(qiáng)人意且副作用較大。

    【APL的當(dāng)前療法】

    當(dāng)前，治療APL中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的方案是鞘內(nèi)注射。誘導(dǎo)緩解期，應(yīng)用甲氨蝶昤、阿糖胞苷和**進(jìn)行鞘內(nèi)注射；鞏固期除鞘內(nèi)化療外，還要進(jìn)行全身化療；然后患者需接受造血干細(xì)胞移植。值得注意的是，鞘內(nèi)注射不僅是有創(chuàng)治療，給患者帶來痛苦，還可引起藥物在整個(gè)神經(jīng)軸內(nèi)彌散而帶來嚴(yán)重后遺癥。當(dāng)嚴(yán)重的毒副作用發(fā)生時(shí)，如心臟毒性和中性粒細(xì)胞減少時(shí)，則全身化療必須停止。此外，盡管CNS浸潤是造血干細(xì)胞移植的適應(yīng)癥，但移植后相關(guān)的病死率也嚴(yán)重地限制了它的臨床應(yīng)用。

    另外一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的藥物是ATO,當(dāng)ATO聯(lián)合ATRA使用時(shí)可有效提高初發(fā)及復(fù)發(fā)病例的緩解率。但是，當(dāng)ATO和ATRA聯(lián)合應(yīng)用時(shí)必須注意其引起的嚴(yán)重并發(fā)癥，如分化綜合癥和心臟毒性等。因此在本臨床試驗(yàn)中，我們只嘗試提高ATO的療效，而不是ATO和ATRA聯(lián)合使用的療效。傳統(tǒng)ATO使用方法僅能使腦脊液中ATO的濃度達(dá)到血漿濃度的17. 7%.這是因?yàn)锳TO是水溶性藥物，不能穿透血腦屏障進(jìn)入腦脊液中。而在靜脈輸注高滲溶液甘露醇時(shí)血腦屏障可以暫時(shí)性開放。由此推斷甘露醇和ATO聯(lián)合使用能促進(jìn)ATO穿透血腦屏障，提高腦脊液內(nèi)ATO的含量。

    在兔體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，靜脈推注20%甘露醇后至少90min內(nèi)血腦屏障對(duì)ATO的通透性都是高的。在隨后的體內(nèi)外試驗(yàn)中我們不但發(fā)現(xiàn)APL細(xì)胞對(duì)ATO耐受力比正常皮層神經(jīng)元低，而且在有效地清除異常早幼粒細(xì)胞時(shí)，ATO對(duì)正常的神經(jīng)細(xì)胞沒有損害。在此基礎(chǔ)上，我們把這一全新的治療方案用于APL中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的患者中。

    緩解誘導(dǎo)期的每天具體治療方案是：靜脈推注溶于100ml生理鹽水的125 ml的20%甘露醇（15歲以下兒童用50 ml甘露醇溶于50ml生理鹽水）。推注速度是12?20 ml/min,用時(shí)8?11 min.這一步驟起到暫時(shí)性開放血腦屏障的作用。緊接著緩慢靜脈滴注ATO——即7. 0 mg/m2 ATO溶解于500ml生理鹽水和125 ml的20%甘露醇中（15歲以下兒童ATO用量為0.16 mg/kg 和50ml甘露醇溶于500 ml生理鹽水），滴注速度是1.0ml/min,持續(xù)靜點(diǎn)約9?10. 5h.事實(shí)證明，持續(xù)緩慢輸注ATO有助于機(jī)體的充分吸收和最大限度地降低藥物的毒副作用；同時(shí)應(yīng)用甘露醇又可持續(xù)地促進(jìn)ATO通過血腦屏障而進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

    輸液過程中要指導(dǎo)患者臥床休息和攝入足夠液體，從而減低顱壓過低和脫水的風(fēng)險(xiǎn)，尿量保持在至少30?50 ml/h.經(jīng)過每天持續(xù)治療在3?5周內(nèi)90%以上的患者腦脊液中的異常早幼粒細(xì)胞可以得到清除。在治療過程中沒有毒副作用的發(fā)生，尤其是沒有出現(xiàn)ATO引起的分化綜合癥。這一經(jīng)驗(yàn)提示甘露醇不僅可以開放血腦屏障，還可能有效加強(qiáng)ATO在各組織內(nèi)廣泛、均勻地分布。

    為了跟蹤病程進(jìn)展及ATO在血液和腦脊液中的分布情況，我們采用隔天采集治療完成時(shí)的血液和腦脊液樣本并立即檢測(cè)其中砷代謝物濃度。檢測(cè)結(jié)果如圖1所示：同一時(shí)間點(diǎn)所取得的血液樣本和腦脊液樣本中的ATO活性代謝產(chǎn)物的濃度成明確的正相關(guān)（r= 0. 998），腦脊液樣本中的 ATO活性代謝產(chǎn)物的濃度是血液樣本濃度的99.7%.盡管不同患者血液樣本和腦脊液樣本中的ATO活性代謝產(chǎn)物的濃度有很大差別（在血液中的濃度范圍為：91.61?609. 53 nmol/L;在腦脊液中的濃度范圍為：87.28?607. 71 nmol/L），但在同一患者體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物的濃度能夠一直在緩解誘導(dǎo)期內(nèi)保持穩(wěn)定。因此我們確認(rèn)在治療過程中甘露醇可以促進(jìn)ATO有效地分布到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。
 

    我們認(rèn)為，快速推注甘露醇后立即開始緩慢滴注甘露醇和ATO的混合液，不但能維持血腦屏障對(duì)ATO持續(xù)穩(wěn)定的高通透性，而且有助于降低它的急性毒副作用。腦脊液活性砷的濃度高達(dá)同一時(shí)間血液濃度的99.7%,不同個(gè)體的砷濃度差異很大，但同一患者血液和腦脊液內(nèi)的砷濃度在治療開始第4天即維持持續(xù)穩(wěn)定水平（圖1）。正因?yàn)橹委煗舛鹊腁TO在機(jī)體內(nèi)的穩(wěn)定和均勻分布，它才能更迅速有效地清除血液和腦脊液中的異常早幼粒細(xì)胞。

    本研究17例患者中有16例僅僅經(jīng)過18?32 d（中位期24d）就達(dá)到腦脊液中的異常早幼粒細(xì)胞全部清除。白細(xì)胞增多是初發(fā)APL緩解誘導(dǎo)治療過程中常見的并發(fā)癥，盡管ATO劑量完全相同（成人7 mg ? m-2 ? d-1,5歲以下兒童0. 16 mg ? kg-2 ? d-1），但在治療APL中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)時(shí)白細(xì)胞增多并未發(fā)生。其他ATO的相關(guān)毒副作用，如分化綜合癥樣呼吸窘迫、無癥狀QT間期延長等均未出現(xiàn)。此外，甘露醇的相關(guān)毒副作用也未出現(xiàn)，這是由于患者在整個(gè)給藥過程中始終保持尿量于30?50 ml/h.

    鞏固治療起始于誘導(dǎo)結(jié)束后的2周，共3次，每次間隔2周。每次治療周期為14d,每天的治療方案與誘導(dǎo)治療方案完全相同。經(jīng)過3個(gè)月的鞏固治療后超過90%患者達(dá)到完全緩解，即骨髓和腦脊液內(nèi)PML/RARα融合基因陰性。因而這些患者繼續(xù)接受維持治療。第一年維持治療：每隔1個(gè)月進(jìn)行為期14 d的連續(xù)靜脈給予甘露醇和ATO;第二年維持治療：每隔3個(gè)月進(jìn)行為期14天的連續(xù)靜脈給予甘露醇和ATO;第三年及以后維持治療：每隔6個(gè)月進(jìn)行為期14天的連續(xù)靜脈給予甘露醇和ATO;在治療過程中每隔6個(gè)月檢查血液和骨髓內(nèi)的PML/RARα融合基因。同時(shí)每次治療前后檢測(cè)尿液中的砷代謝物、心功能、胃腸道功能等以預(yù)防可能發(fā)生的砷蓄積中毒。

    若一旦APL出現(xiàn)復(fù)發(fā)，應(yīng)立刻再次開始誘導(dǎo)治療，方法同上。我們發(fā)現(xiàn)有52.9%的患者在隨訪過程中保持完全緩解（70?125個(gè)月）。其余患者分別有2?3次的復(fù)發(fā)，但每次都對(duì)再誘導(dǎo)反應(yīng)良好。經(jīng)Ka-plan-Meier法分析5年生存率為82.4%.維持治療過程中死亡的病例皆為放棄治療所致，僅有1例對(duì)誘導(dǎo)治療完全不反應(yīng)。盡管她還接受了ATRA 和化療，但還是在確診后15個(gè)月死亡。而ATO長期使用所引起的藥物蓄積、毒副作用和誘發(fā)的惡性病變均未在病例中出現(xiàn)。

    本研究的另一個(gè)重點(diǎn)是維持治療的時(shí)間延長至終身。不同于歐洲的2年維持治療方案和美國的1年維持治療方案，我們認(rèn)為終身維持治療更有利于防止復(fù)發(fā)。我們的經(jīng)驗(yàn)是復(fù)發(fā)多發(fā)生于緩解期，甚至有些復(fù)發(fā)發(fā)生于緩解后3年。延長維持治療，使得52.9%（9人）的患者在緩解后70?125個(gè)月無復(fù)發(fā)，5年生存率達(dá)82.4%（14人）。

    當(dāng)然，任何通過延長維持治療的方案都有可能增加潛在的砷中毒的危險(xiǎn)。慢性砷蓄積會(huì)引發(fā)皮膚損傷、高血壓、心臟病、糖尿病，甚至皮膚癌、肺癌和膀胱癌。經(jīng)過超過10年的隨訪跟蹤慢性砷損害，我們發(fā)現(xiàn)：盡管在維持治療的最初3年里，每次治療前患者尿液砷代謝物高于機(jī)體正常允許值（P<0.05）。但從第四年開始尿液砷代謝物已降到安全值以下（<200μg/L）。

    【總結(jié)】

    綜上所述，我們提供了一種全新的治療APL 中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤的無創(chuàng)方法。本方法僅需在給予常用亞***前靜脈推注甘露醇，再在滴注同時(shí)再給予甘露醇，從而大大提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)APL的 5年生存率。當(dāng)然，這種聯(lián)合應(yīng)用的方案還可以推廣到初治或處于各階段治療的APL患者中。同時(shí)，我們還可以繼續(xù)推廣甘露醇的應(yīng)用，將它和其他化療藥聯(lián)合應(yīng)用，從而有效治療更多的不同類型白血病在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤復(fù)發(fā)。