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   由國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）主辦的第15屆世界肺癌大會（WCLC）于10月27-30日在澳大利亞悉尼召開，來自全球93個國家的5000多名代表參加了本次盛會。本文為廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授研究團隊的成員為本次第15屆世界肺癌大會上關(guān)于肺癌化療的5項疑問進行解析。

    1、二線治療決策是否必須基于驅(qū)動基因狀態(tài)？Yes

    在靶向治療研究開展得如火如荼的今天，化療領(lǐng)域的研究進展的確不夠吸引眼球。然而，一項中國大陸開展的Ⅱ期多中心臨床研究不僅作為2013年世界肺癌大會（WCLC）的口頭發(fā)言，還被選入第15屆世界肺癌大會的新聞發(fā)布會，引起諸多關(guān)注，這就是中國胸部腫瘤研究協(xié)作組（CTONG）開展的CTONG 0806研究。

    CTONG 0806研究是在EGFR野生型晚期非鱗癌非小細胞肺癌（NSCLC）中二線對比培美曲塞與吉非替尼療效和安全性的多中心臨床研究。

    在可評價的157例患者中，研究的主要終點指標無進展生存（PFS）期在兩組間有顯著差異：培美曲塞組和吉非替尼組分別為4.8個月和1.6個月[風險比（HR）為0.54,P<0.001],獨立數(shù)據(jù)評價委員會的評價結(jié)果再次肯定了培美曲塞組PFS的顯著優(yōu)勢（5.6個月對1.7個月，HR=0.53,P<0.001）。培美曲塞組的4個月PFS率、6個月PFS率、疾病控制率都顯著優(yōu)于吉非替尼組，且中位總生存（OS）期有優(yōu)于吉非替尼組的趨勢（12.4個月對9.6個月，HR=0.72,P=0.077）。

    此外，本研究在EGFR突變豐度方面也進行了深入的探索：入組患者全部是經(jīng)過直接測序法檢測為EGFR野生型的患者，對于其中有足夠腫瘤組織標本的108例患者，研究者采用擴增突變阻滯系統(tǒng)（ARMS）法再次檢測了其EGFR突變狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)32例患者為EGFR突變陽性，76例為EGFR野生型。吉非替尼在整體患者中的客觀有效率（ORR）為13.6%,但在76例被ARMS法確認為野生型的患者中，其ORR僅有2.4%,而在32例EGFR突變低豐度患者中，吉非替尼組的ORR為38.5%.

    點評：本研究的結(jié)論不僅充分肯定了在晚期NSCLC二線甚至三線治療中檢測EGFR突變狀態(tài)的必要性，也強調(diào)了檢測技術(shù)敏感性對于制定治療決策的重要意義。

    同時，本研究結(jié)果提示，在相應驅(qū)動基因陰性的腫瘤中使用針對該驅(qū)動基因的靶向治療藥物獲益甚微，化療在EGFR野生型NSCLC患者中仍具有不可替代的作用，在EGFR野生型NSCLC二線治療中推薦使用培美曲塞。

    2、“watch and wait”模式是否可?。縉o

    盡管目前對晚期NSCLC已有多種治療手段可采用，但是在實踐中，確診后沒有立即接受治療而采用“觀察與等待（watch and wait,WW）”模式的現(xiàn)象仍廣泛存在。會上，加拿大不列顛哥倫比亞省癌癥治療機構(gòu)（BCCA）報告的一項回顧性研究結(jié)果回答了WW模式是否可取的問題。在694例晚期NSCLC患者中，46%立即接受了化療，對24%采用WW,對30%采用最佳支持治療（BSC）。在WW組中，30%后續(xù)接受了化療，但有43%錯失了化療時機。生存分析顯示，立即接受化療組的中位OS期是14.2個月，WW組是11.8個月，BSC組是4.4個月（P<0.0001）。研究結(jié)果提示，有相當大比例的患者因錯失化療機會而致生存期縮短，所以WW模式不可取。

    點評：盡管本研究是回顧性研究，但其結(jié)論對于臨床實踐具有現(xiàn)實指導意義，也被選為第15屆世界肺癌大會新聞發(fā)布會內(nèi)容之一。

    3、基于特定基因表達水平的個體化化療是否可行？No

    西班牙肺癌研究協(xié)作組（SLCG）在今年第15屆世界肺癌大會上報告了一項基于BRCA1和RAP80表達水平開展個體化化療的Ⅲ期隨機對照臨床研究結(jié)果。

    本研究入組了EGFR野生型晚期NSCLC患者，按1:1的比例將其隨機分入對照組和研究組。其中對照組接受多西他賽/順鉑化療，研究組基于BRCA1和RAP80表達水平被分為3組：第1組，RAP80低表達，BRCA1任何水平表達，吉西他濱/順鉑化療；第2組，RAP80中/高表達，BRCA1低/中表達，多西他賽/順鉑化療；第3組，RAP80中/高表達，BRCA1高表達，多西他賽單藥化療。主要終點指標為PFS期。

    本研究計劃入組391例患者，本次報告的結(jié)果是其入組279例時的中期分析結(jié)果。對照組和研究組的中位PFS期分別是5.49個月和4.38個月（P=0.07），中位OS期分別是12.66個月和8.52個月（P=0.006），有效率分別是37.3%和27.0%（P=0.07）。3個研究組的中位PFS期分別是7.47、7.01、3.22個月（P=0.02），中位OS期分別是28.88、15.86、11.81個月（P=0.04）。由于中期分析結(jié)果為陰性，本研究被提前終止。

    點評：導致陰性結(jié)果的原因可能有二：BRCA1和RAP80療效預測作用并不理想；研究組中的第3組采用了單藥多西他賽影響了整個研究組的療效。聯(lián)想今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上報告的兩項基于ERCC1和RRM1表達水平開展個體化化療的陰性研究結(jié)果可以推斷，在目前缺乏穩(wěn)定、可靠的基因表達水平檢測技術(shù)的情況下，尚不能在臨床實踐中開展基于特定基因表達水平的個體化化療。

    4、老年晚期NSCLC最佳治療模式？Uncertain

    近年來，老年晚期NSCLC患者的最佳治療模式一直沒有定論。當我們?yōu)槔夏昊颊咧贫ㄖ委煼桨笗r不僅要考慮年齡、治療前體能狀態(tài)（PS）評分因素，還要綜合評價重要器官功能及諸多合并疾病。

    在本屆世界肺癌大會上報告的一項Ⅲ期隨機對照臨床研究再次探索了老年晚期（年齡≥70歲、PS評分為0——2分、Ⅳ期）NSCLC患者的最佳治療模式。

    研究將對照組根據(jù)年齡和PS評分來確定治療方案：年齡≤75歲且PS≤1者接受含卡鉑雙藥化療；年齡>75歲或PS=2者接受多西他賽單藥化療。

    對研究組根據(jù)老年醫(yī)學綜合評價（CGA）結(jié)果確定治療方案：CGA佳者接受含卡鉑雙藥化療，CGA中等者接受單藥化療，CGA差者接受BSC.

    無論是對照組還是研究組，將卡鉑聯(lián)合培美曲塞用于非鱗癌，卡鉑聯(lián)合吉西他濱用于鱗癌，單藥采用多西他賽。主要終點指標為治療失敗時間（TTF,從隨機到由于任何原因停止治療的時間，如疾病進展、毒性反應不可耐受或死亡等）。

    本研究總計入組493例患者，對照組34.4%接受含卡鉑雙藥化療，65.6%接受多西他賽單藥化療；研究組47.0%接受含卡鉑雙藥化療，31.5%接受多西他賽單藥化療，21.5%接受BSC.

    結(jié)果顯示，兩組TTF無顯著差異（99天對98天，P=0.7149），中位OS期也無顯著差異（196天對185天，P=0.7784），但研究組總體毒性反應發(fā)生率顯著低于對照組（86.2%對93.0%,P=0.016）。

    點評：盡管本研究基于CGA制訂的治療方案未改善TTF及OS,但研究組高達21.5%的患者接受的是BSC.這提示，對于老年NSCLC患者，采用合適的評價方法進行準確評價后再決定是否進行化療是可取的；在經(jīng)過選擇的老年患者中，基于病理類型采用卡鉑聯(lián)合培美曲塞或吉西他濱化療也是可行的。

    5、新藥“加盟”能否超越含鉑雙藥？No

    Iniparib原本被認為是DNA修復酶PARP-1的抑制劑，而PARP-1在肺鱗癌中呈過表達。但關(guān)于該藥的最新抗腫瘤機制研究顯示，其可導致DNA損傷，使細胞周期停滯在G2/M期，而并非通過抑制PARP-1來發(fā)揮作用。

    本屆世界肺癌大會公布了iniparib聯(lián)合吉西他濱/卡鉑（GCI）對比吉西他濱/卡鉑（GC）一線治療晚期肺鱗癌的Ⅲ期臨床研究結(jié)果。GC組的劑量為G 1000 mg/m2,d1、d8;C 曲線下面積（AUC）=5 ,d1,21天為1個周期。GCI組在GC基礎上聯(lián)合iniparib 5.6 mg/kg ,d1、 d4、 d8、d11.主要終點指標為OS期。

    本研究入組780例患者，GC組和GCI組的中位OS期都是8.9個月（HR=1.08,P=0.348），1年OS率分別為41%和40%,中位PFS期分別為4.9、4.8個月（HR=0.99,P=0.92），ORR為34%和32%（P=0.648）。

    點評：將iniparib加入標準含鉑雙藥化療并未提高含鉑雙藥治療晚期肺鱗癌的療效，含鉑雙藥仍然是標準方案。