卵巢癌患者的新曙光——PARP抑制劑
2021-09-08 03:00
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來源：醫(yī)學(xué)用藥參考
作者：醫(yī)****考
責(zé)任編輯：醫(yī)學(xué)用藥參考
[導(dǎo)讀] 卵巢癌因其死亡率高，讓人聞之害怕，而PARP抑制劑的問世為卵巢癌患者帶來了新的曙光，PARP抑制劑有什么神奇功效呢，且看下文。
在我國,卵巢癌年發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)腫瘤第3位,位于子宮頸癌和子宮體惡性腫瘤之后；但卻是病死率最高的婦科惡性腫瘤,70%的卵巢癌患者就診時(shí)已是臨床晚期.
卵巢癌首選治療模式為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療.但近年來,隨著多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑的問世為卵巢癌患者的治療帶來了新的曙光,一系列高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明在初始治療或鉑敏感復(fù)發(fā)治療獲得完全緩解(CR)和部分緩解(PR)后應(yīng)用PARP抑制劑可顯著延長卵巢癌患者的無進(jìn)展生存(PFS)時(shí)間,維持治療已成為卵巢癌治療的新模式.1963年Chambon等首先發(fā)現(xiàn)了PARP,后經(jīng)證實(shí)其參與單鏈DNA損傷后的修復(fù)過程.1980年Durkacz等證明煙酰胺類似物可以抑制DNA修復(fù),并可增強(qiáng)DNA損傷劑硫酸二甲酯的細(xì)胞毒性,提示其有可能作為增敏劑與細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合用于腫瘤治療.2005年Nature同期發(fā)表的2項(xiàng)研究首次證實(shí)了PARP抑制劑與乳腺癌易感基因(BRCA)1/2突變之間存在“合成致死”效應(yīng).2014年12月,美國FDA批準(zhǔn)奧拉帕利上市,是全球第一個(gè)上市的PARP抑制劑.人體內(nèi)DNA損傷修復(fù)過程主要有兩種,一種是PARP參與的DNA單鏈斷裂后的損傷修復(fù),另一種是BRCAl/2參與的同源重組修復(fù).這兩種修復(fù)機(jī)制保障遺傳物質(zhì)復(fù)制、細(xì)胞分裂等過程的順利進(jìn)行.如果細(xì)胞的兩種DNA損傷修復(fù)能力都受到抑制,則可能促進(jìn)細(xì)胞的凋亡.在BRCAl/2基因突變的腫瘤中已存在同源重組修復(fù)障礙,應(yīng)用PARP抑制劑后抑制單鏈斷裂的損傷修復(fù),則促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤作用.具體的作用機(jī)制:①在PARP活性位點(diǎn)與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸競爭,抑制多聚(ADP-核糖)聚合物形成；②結(jié)合到PARP1和/或PARP2的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸結(jié)合口袋,造成構(gòu)象異構(gòu),穩(wěn)定DNA-PARP的可逆解離,使PARP保持對DNA的結(jié)合,從而導(dǎo)致DNA-PARP復(fù)合物長期存在,抑制DNA后續(xù)修復(fù)過程；
注:PARP為多腺苷二磷酸核糖聚合酶；FDA為食品藥品監(jiān)督管理局；NMPA為國家藥品監(jiān)督管理局；BRCA為乳腺癌易感基因；HRD為同源重組缺陷
卵巢癌一線維持治療是指對完成初始化療達(dá)到臨床CR或PR的患者給予后續(xù)治療,旨在推遲復(fù)發(fā),改善生存預(yù)后.ASCO指南強(qiáng)調(diào),在PARP抑制劑一線維持治療中,如患者不能耐受一種PARP抑制劑,可以考慮改用另外一種PARP抑制劑,但不建議使用PARP抑制劑出現(xiàn)進(jìn)展后而改用另外一種PARP抑制劑.長期以來,用于復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療的藥物不多,貝伐珠單抗維持治療的療效持續(xù)時(shí)間較短.PARP抑制劑的出現(xiàn)彌補(bǔ)了這方面的不足.目前PARP抑制劑用于鉑敏感復(fù)發(fā)維持治療已被公認(rèn)為鉑敏感復(fù)發(fā)后維持治療的標(biāo)準(zhǔn)方案.腫瘤在鉑類為基礎(chǔ)的一線化療中有效,無化療間隔≥6個(gè)月復(fù)發(fā)者.鉑敏感復(fù)發(fā)者繼續(xù)選用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療.含鉑化療方案達(dá)到完全緩解或部分緩解的鉑敏感復(fù)發(fā)患者,均推薦采用尼拉帕利或奧拉帕利的維持治療.用藥劑量同一線維持治療,停藥指征為疾病進(jìn)展或不良反應(yīng)不可耐受.腫瘤在鉑類為基礎(chǔ)的一線治療中無效(鉑類難治型),或化療有效但無化療間隔<6個(gè)月復(fù)發(fā)者(鉑耐藥型)；耐藥者則選用非鉑類化療藥物治療.復(fù)發(fā)患者經(jīng)治療緩解后可考慮維持治療,以推遲再次復(fù)發(fā)時(shí)間或降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn).對于含鉑化療方案達(dá)到CR或PR的鉑敏感復(fù)發(fā)患者,原則上均推薦尼拉帕利、奧拉帕利和盧卡帕利維持治療,但獲益程度不同,推薦級別亦不同,對BRCA突變患者和BRCA野生型/HRD陽性患者為1類推薦,對BRCA野生型/HRD陰性患者為2B類推薦.對既往接受大于二線化療的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的治療為后線治療.后線治療患者的一般狀況較差,對藥物反應(yīng)不敏感,可供臨床選擇的有效藥物比較缺乏,而PARP抑制劑毒性較小,相對于化療藥物,其用于后線治療具有獨(dú)特的優(yōu)勢.1.推薦經(jīng)二線及以上化療BRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者可用奧拉帕利單藥治療(2B類)；2.經(jīng)三線及以上化療HRD陽性的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者可用尼拉帕利單藥治療(2B類)；3.經(jīng)二線及以上化療BRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者可用盧卡帕利單藥治療(2B類)；4.推薦對鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者,可考慮奧拉帕利單藥治療經(jīng)三線及以上化療的BRCA突變患者(2B類)；5.盧卡帕利單藥治療經(jīng)二線及以上化療的BRCA突變患者(2B類)；可考慮尼拉帕利用于三線以上BRCA突變患者(2B類)或聯(lián)合帕博利珠單抗治療(3類).貧血是使用PARP抑制劑最常見的血液學(xué)不良反應(yīng),總體發(fā)生率為37%～50%,3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率為19%～25%.①血紅蛋白(Hb)水平降至80～100g/L者,監(jiān)測血常規(guī),繼續(xù)使用PARP抑制劑；②Hb水平＜80g/L者,暫停使用PARP抑制劑,必要時(shí)采用紅細(xì)胞輸注治療,待血紅蛋白水平恢復(fù)至＞90g/L后減量恢復(fù)PARP抑制劑使用,恢復(fù)用藥后每周監(jiān)測血紅蛋白水平至平穩(wěn)；③如果停藥28d內(nèi)血紅蛋白仍未能恢復(fù)至可用藥水平,或減量至最低劑量仍再次發(fā)生血紅蛋白降至80g/L以下,應(yīng)停止用藥.血小板減少的發(fā)生率為14%～61%,3～4級血小板減少的發(fā)生率為1%～34%.①血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L者,暫停使用PARP抑制劑,待血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至100×109/L以上,根據(jù)血小板計(jì)數(shù)的最低值決定恢復(fù)使用PARP抑制劑的劑量；②必要時(shí)給予促血小板生成素等治療；③如果停藥28d內(nèi)血小板計(jì)數(shù)仍未能恢復(fù)至可用藥水平,或減至用藥最低劑量仍再次發(fā)生血小板減少,停止用藥；中性粒細(xì)胞減少是第3種常見的血液學(xué)不良反應(yīng),總發(fā)生率為18%～30%,其中4%～20%為3～4級不良反應(yīng).①中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降至(1.5～2.0)×109/L,在監(jiān)測血常規(guī)的情況下可繼續(xù)使用PARP抑制劑；②中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.5×109/L,暫停使用PARP抑制劑,必要時(shí)使用粒細(xì)胞刺激因子等藥物治療.待中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至1.5×109/L以上,減量恢復(fù)PARP抑制劑使用,恢復(fù)用藥后每周監(jiān)測中性粒細(xì)胞水平至平穩(wěn)；③如果停藥28d內(nèi)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)仍未恢復(fù)至可用藥水平,或減至用藥最低劑量仍再次發(fā)生中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低至1.5×109/L以下,應(yīng)停止用藥.惡心是最常見的胃腸道不良反應(yīng),發(fā)生率為70%～76%.其他常見胃腸道不良反應(yīng)包括便秘、嘔吐和腹瀉.多數(shù)較輕微.①告知患者發(fā)生惡心等胃腸道癥狀的可能性較大,給患者合理的預(yù)期；②對癥治療,可使用胃腸動(dòng)力藥、5-羥色胺受體拮抗劑等止吐藥物,必要時(shí)在睡前30～60min服用止吐藥物；③暫停PARP抑制劑用藥及減量:2級以上不良反應(yīng)經(jīng)治療后未能緩解,或出現(xiàn)3級以上不良反應(yīng),需暫停PARP抑制劑用藥,直至不良反應(yīng)降至1級或緩解,恢復(fù)PARP抑制劑用藥時(shí)要考慮減量(特別是第2次暫停用藥后).PARP抑制劑劑量已降至最低、不良反應(yīng)癥狀仍持續(xù)的患者要停止用藥.疲勞是常見的不良反應(yīng),59%～69%使用PARP抑制劑的患者有疲勞癥狀,大部分為1～2級癥狀.①給患者合理的預(yù)期,告知可能發(fā)生的疲勞癥狀；②對癥治療,必要的鎮(zhèn)痛、抗抑郁治療,可給予精神興奮劑(如哌甲酯)；③非藥物干預(yù),認(rèn)知行為療法和營養(yǎng)咨詢；④如果疲勞仍然持續(xù),出現(xiàn)2級以上不良反應(yīng),且處理后無法緩解,出現(xiàn)3級以上不良反應(yīng),應(yīng)暫停用藥.待癥狀改善后原劑量或減量(特別是第2次暫停用藥后)繼續(xù)用藥.對于劑量已減至最低、疲勞癥狀仍難以控制的患者要考慮停止用藥.3種PARP抑制劑均有頭痛(18%～25%)和失眠(6%～24%)的報(bào)道,但這些癥狀通常較輕微.呼吸道不良反應(yīng)包括呼吸困難、鼻咽炎、咳嗽.心血管不良反應(yīng)包括高血壓、心動(dòng)過速和心悸,主要見于NOVA研究中使用尼拉帕利的患者.
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