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    2015年6月26日-28日，中國卒中學(xué)會第一屆學(xué)術(shù)大會暨天壇國際腦血管病會議（CSA&TISC）在北京國家會議中心隆重召開。在重癥腦血管病論壇上，南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科潘速躍教授就腦水腫和顱高壓的治療現(xiàn)狀和研究進(jìn)展進(jìn)行了精彩報(bào)告。

    很多神經(jīng)重癥的病人都發(fā)現(xiàn)有腦水腫和顱高壓的問題，所以如何正確的處理顱高壓和腦水腫是我們經(jīng)常面臨的問題，這對于病人的預(yù)后也有一定的關(guān)系。潘教授在報(bào)告中重點(diǎn)介紹了三方面的內(nèi)容，在處理上避免將腦水腫和顱高壓混為一談，腦血管的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能和顱高壓的處理，以及腦水腫的研究進(jìn)展。

    一、避免將腦水腫和顱高壓混為一談

    關(guān)于腦水腫和顱高壓的概念，前者是指腦實(shí)質(zhì)中液體含量異常增多，而后者是指顱內(nèi)壓力增高。對于腦實(shí)質(zhì)病變的病人來講，常常是因?yàn)槟X水腫慢性進(jìn)行性加重最后導(dǎo)致壓力的增高。高滲性治療主要用于治療顱高壓，而不是腦水腫。

    1.引起腦組織腫脹的條件

    我們先了解一下引發(fā)腦組織腫脹的基礎(chǔ)是什么，首先需要有血流**，故梗塞周邊區(qū)（半暗帶）區(qū)水腫最明顯。梗塞中心非灌注區(qū)的水腫常由灌注區(qū)的水腫擴(kuò)散導(dǎo)致。腦腫脹的形成主要取決于兩方面的因素，一個(gè)是driving force,使液體進(jìn)入腦組織的推動(dòng)力，取決于靜水壓和滲透壓梯度的總和；另一個(gè)是permeability pore,允許液體從毛細(xì)血管進(jìn)入腦組織間隙。

    靜水壓取決于毛細(xì)血管前小動(dòng)脈和毛細(xì)血管后小靜脈的壓力差，由毛細(xì)血管內(nèi)壓力和組織壓力差決定。而滲透壓是由毛細(xì)血管內(nèi)外的滲透壓活性物質(zhì)的壓力差決定。正常腦組織由于存在內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接，限制了液體從血管內(nèi)進(jìn)入組織間隙，因此滲透壓較靜水壓更重要。

    2.高滲性脫水有效的先決條件

    高滲性脫水要想發(fā)揮作用首先應(yīng)在毛細(xì)血管內(nèi)外形成滲透壓梯度，而保證滲透壓梯度形成的很重要的因素是血腦屏障完整或相對完整。腦腫脹的形成與靜水壓、滲透壓和毛細(xì)血管的滲透性三因素有關(guān)，并遵循starling法則：Jv=K*A*（ΔP-Σσs*ΔПs），即在疾病狀態(tài)下，BBB受到破壞，使某種溶質(zhì)的σ發(fā)生改變，當(dāng)σ降低時(shí)，脫水效果降低，反彈的程度加重，當(dāng)σ為0時(shí)不具有脫水效果。

    3.高滲性脫水的使用要點(diǎn)

    高滲性脫水的效果取決于BBB的完整性，若BBB嚴(yán)重受損，高滲性藥物在病變部位將不具有脫水效果；高滲性藥物對正常組織的脫水效果明顯強(qiáng)于病變組織，主要起降顱壓的作用；由于對病變區(qū)和正常腦組織的脫水效果不同（“盜水”），故要評估引起腦疝和腦組織移位的風(fēng)險(xiǎn)。

    二、腦血管的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能和顱高壓的處理

    顱內(nèi)壓增高與腦顱內(nèi)容量增加有關(guān)，正常情況下腦組織具有自動(dòng)調(diào)節(jié)功能，以維持正常血流量的平衡。顱高壓的病人在保證灌注的情況下，適當(dāng)?shù)臏p少血容量，可以起到降顱壓的作用。正常腦組織平均腦血容量（CBV）為3——4ml/100g腦組織，腦血容量每增加1ml,顱內(nèi)壓增加7mmHg.現(xiàn)在我們經(jīng)常使用以灌注壓為目標(biāo)的治療顱高壓的策略，這個(gè)策略的依據(jù)是認(rèn)為灌注壓下降會誘導(dǎo)腦血管擴(kuò)張，腦血管擴(kuò)張會導(dǎo)致腦血容量增加，導(dǎo)致腦容積的增加，就可以導(dǎo)致顱內(nèi)壓的增高。

    以灌注壓為目標(biāo)的治療措施，我們要知曉患者的腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能是否正常，平均動(dòng)脈壓在一定范圍內(nèi)，在血壓增高的情況下可以維持腦血容量處于一個(gè)穩(wěn)定的狀態(tài)，血壓越高，血管的直徑就會收縮，從而減少血容量，但這只是在腦血管的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能正常的情況下才會有作用。如果病人腦血管的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能損壞了，那么可能就不具有這個(gè)平臺，就可能會出現(xiàn)血壓越高，血容量越多，在這種情況下血壓越高是會導(dǎo)致顱壓越高的。所以以灌注壓為目標(biāo)的治療顱高壓的措施必須具備的先決條件是腦血管的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能正常和無血管源性腦水腫。如果一旦出現(xiàn)血管源性腦水腫，腦灌注壓提高可能提高靜水壓，會導(dǎo)致腦水腫的加重。

    目前對于腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能的判斷有好多，包括自發(fā)的和升壓以后的，前者就是觀察病人的血壓和顱壓情況。還有一些就是適當(dāng)?shù)挠靡恍┧幬锾岣卟∪说难獕海^察顱壓的改變，如果血壓提高了，顱壓沒有改變甚至是降低了，常常提示腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能是好的；如果血壓升高了，顱壓也高常常提示腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能損害了，但在臨床上遠(yuǎn)遠(yuǎn)比這個(gè)問題復(fù)雜的多。

    三、腦水腫的研究進(jìn)展

    傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為腦缺血和TBI引起的腦水腫主要是BBB破壞引起的血管源性腦水腫，在這方面進(jìn)行了很多的研究，但很可惜，對血管源性腦水腫現(xiàn)在還沒有一個(gè)特別有效的手段?，F(xiàn)代的觀點(diǎn)認(rèn)為腦水腫是從細(xì)胞性腦水腫（不要求有血液**）發(fā)展至離子性水腫和血管源性腦水腫（在缺血再灌注后發(fā)生）的復(fù)發(fā)的逐步發(fā)展的過程。所以如果我們能在細(xì)胞性腦水腫這一環(huán)節(jié)打斷的話，就可能會阻止后面的一個(gè)發(fā)展。

    1.腦水腫的類型和機(jī)理

    正常情況下，血漿和細(xì)胞外鈉離子濃度相等，細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度很低。細(xì)胞性腦水腫時(shí)由于NCca-ATP通道等的作用使Na+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，造成細(xì)胞外鈉離子濃度降低，而形成血管內(nèi)和細(xì)胞外離子濃度差。

    當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞因細(xì)胞性水腫時(shí)，由于管腔側(cè)和管腔外側(cè)的陽離子通道表達(dá)，鈉由血管腔內(nèi)經(jīng)過毛細(xì)血管壁進(jìn)入細(xì)胞外間隙，而出現(xiàn)離子性水腫。由于細(xì)胞間緊密連接的破壞，使蛋白性液體滲透至毛細(xì)血管外，而造成血管源性腦水腫。內(nèi)皮細(xì)胞的完全破壞使毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)破壞而出現(xiàn)血液外漏-出血轉(zhuǎn)化。

    2.細(xì)胞性水腫的治療

    研究發(fā)現(xiàn)在缺血等損害時(shí)，Sur1-Trpm4出現(xiàn)誘導(dǎo)性表達(dá)，在ATP耗竭和有鈣離子的環(huán)境下通道激活，使鈉離子大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，繼而氯和水進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞腫脹死亡。比較傳統(tǒng)的一種降血糖的藥物是格列苯脲，小劑量的格列苯脲可以完全抑制Sur1-Trpm4通道，從而抑制細(xì)胞性水腫。

    利用格列苯脲阻滯Sur1在卒中的不同模型中進(jìn)行了研究：①在非致死性模型中（栓塞性、1-2小時(shí)短暫性和持續(xù)性MCAO），格列苯脲減輕腦水腫、減少梗塞面積，改善神經(jīng)功能評分；②在致死性模型中，格列苯脲減輕腦水腫和死亡率。③在與rtPA聯(lián)合治療的模型中，格列苯脲降低腦腫脹、出血轉(zhuǎn)化和死亡率。

    有關(guān)這方面的動(dòng)物研究有很多，比較引人矚目的發(fā)現(xiàn)是格列苯脲在急性期的降顱壓效果與開顱減壓相當(dāng)，10小時(shí)使用仍有效。

    引起大家關(guān)注的還有就是格列苯脲的應(yīng)用優(yōu)勢，正常情況下，磺酰脲類藥物不在CNS積聚，也未發(fā)現(xiàn)有CNS毒性。但在腦損害時(shí)磺酰脲類藥物進(jìn)入腦組織增多。其作用對象，Sur1-Trpm4是誘導(dǎo)性表達(dá)，正常情況幾乎不表達(dá)，故作用具有高度特異性。此外，當(dāng)PH=6.8時(shí)（EC50,6nM），較PH7.4時(shí)格列苯脲對Sur1的阻滯作用提高8倍，越嚴(yán)重越起作用。

    四、小結(jié)

    ◢ 在臨床處理上不要把水腫和顱高壓混淆，高滲性治療主要用于處理顱高壓，而不是腦水腫；

    ◢ 腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能對顱高壓的處理具有重要影響；

    ◢ 控制細(xì)胞性腦水腫可以減輕后繼的血管源性腦水腫，是目前研究的一個(gè)熱點(diǎn)。