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    全球每年大約有45200例淋巴瘤新發(fā)病例，約占所有癌癥新發(fā)病例的3-5%,且呈逐年上升趨勢(shì)。盡管由于地理位置差異，各亞型淋巴瘤發(fā)病率差異很大，但超過(guò)90%的成人淋巴瘤來(lái)源于成熟B細(xì)胞，其余來(lái)自成熟T細(xì)胞。該綜述總結(jié)了PD-1途徑的作用機(jī)制和目前已有的臨床數(shù)據(jù)，并討論了未來(lái)PD-1抑制劑在淋巴瘤中的治療。

    相關(guān)資訊：Lancet:PD-1抑制劑治療淋巴瘤的療效（一）PD-1和PD-1表達(dá)

    PD-1和PD-1在淋巴瘤中表達(dá)的大部分?jǐn)?shù)據(jù)來(lái)自于體外試驗(yàn)或少數(shù)不同類型淋巴瘤患者——大型混合患者群的一部分。惡性細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞可以表達(dá)PD-1,PD-L1或兩者都表達(dá)，依賴于疾病亞型和淋巴瘤微環(huán)境的組成。研究之間和患者之間存在大量可變性（表1）。

    通常，PD-1很少在惡性淋巴細(xì)胞中表達(dá)，更常見(jiàn)于不同類型淋巴瘤的腫瘤浸潤(rùn)，尤其是濾泡淋巴瘤和標(biāo)準(zhǔn)類型的T細(xì)胞淋巴瘤。慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤例外，因?yàn)镻D-1表達(dá)可見(jiàn)于循環(huán)惡性細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境。

    PD-1過(guò)表達(dá)在B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤中不常見(jiàn)。但是可見(jiàn)于以下疾病：攜帶基因突變（9p24.1）的原發(fā)性縱膈B細(xì)胞淋巴瘤——可導(dǎo)致PD-L1和PD-L2上調(diào)，E-B病毒陽(yáng)性淋巴瘤——病毒誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)，T細(xì)胞富組織細(xì)胞彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，一些活化B細(xì)胞彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤。一項(xiàng)研究報(bào)道套細(xì)胞淋巴瘤，邊緣帶淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤為PD-L1陰性，但是另一項(xiàng)報(bào)道，經(jīng)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)，大多數(shù)循環(huán)套細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞和細(xì)胞系中存在PD-L1過(guò)表達(dá)，因此需要進(jìn)一步研究。PD-L2在淋巴瘤的表達(dá)描述很少，但是PD-L1較多（表1）。

    【彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤】

    彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是最常見(jiàn)的淋巴瘤類型，占所有非霍奇金淋巴瘤的30%.盡管大多數(shù)患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)免疫化學(xué)療法治愈，但是仍有30%的患者死于這一疾病。PD-1和PD-L1表達(dá)并不是這種癌癥的普遍特征，盡管如前所述，但是一些報(bào)道顯示，特定亞型患者的PD-L1過(guò)表達(dá)非常明顯。

    在對(duì)一項(xiàng)納入288名患者的大型3期研究的回顧性分析中，患者的可溶PD-L1（在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的漿細(xì)胞中可檢測(cè)）濃度相比健康者顯著升高。30%的患者可溶PD-L1濃度高——定義為止少1.52ng/mL,而且與低濃度PD-L1患者相比，PD-L1濃度高于3年總生存期較差無(wú)關(guān)。同樣的，治療后可溶PD-L1濃度與完全緩解對(duì)應(yīng)。

    但是，漿細(xì)胞濃度和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)無(wú)關(guān)，表明可溶PD-L1反映了宿主免疫反應(yīng)的范圍，而不是惡性細(xì)胞的特定活性。因此，可溶PD-L1可能作為潛在生物標(biāo)記用于早期復(fù)發(fā)檢測(cè)，臨床醫(yī)生或可用其選擇對(duì)PD-L1抑制劑反應(yīng)的患者。

    【濾泡淋巴瘤】

    濾泡淋巴瘤是最常見(jiàn)的惰性非霍奇金淋巴瘤。盡管濾泡淋巴瘤患者的中位生存期為10或10年以上，但是一部分患者仍因這一疾病而早期死亡。惡性濾泡淋巴瘤細(xì)胞通常不表達(dá)PD-1或PD-L1,盡管很多腫瘤微環(huán)境中可檢測(cè)到PD-1陽(yáng)性腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞。PD-1免疫組織化學(xué)染色在濾泡淋巴瘤中評(píng)估疾病預(yù)后的價(jià)值尚不清楚。

    腫瘤微環(huán)境發(fā)揮重要作用，尤其是在濾泡淋巴瘤生物學(xué)中。CD4陽(yáng)性腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，CD8陽(yáng)性腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞和循環(huán)T細(xì)胞染色，顯示PD-1陽(yáng)性，常見(jiàn)于濾泡淋巴瘤。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的基因表達(dá)信號(hào)可預(yù)測(cè)生存期。研究者分析了132名濾泡淋巴瘤患者，其中100名為新診斷患者，32名為首次復(fù)發(fā)，通過(guò)免疫染色檢測(cè)PD-1和**P3表達(dá)。100名新診斷患者中，22名接受利妥昔單抗初始療法。與3級(jí)濾泡淋巴瘤相比，1/2級(jí)濾泡淋巴瘤中有大量PD-1陽(yáng)性細(xì)胞。PD-1陽(yáng)性腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞數(shù)高可***預(yù)測(cè)生存良好，濾泡淋巴瘤轉(zhuǎn)化為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤降低。

    這些結(jié)果與另一項(xiàng)研究結(jié)果重復(fù)，這項(xiàng)研究納入49名濾泡淋巴瘤患者和11名轉(zhuǎn)化的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，主要是在使用利妥昔單抗之前診斷的。1/2級(jí)濾泡淋巴瘤中的PD-1陽(yáng)性腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞高于3級(jí)濾泡淋巴瘤，同樣也高于原發(fā)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤或彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。對(duì)于濾泡淋巴瘤和住哪花濾泡淋巴瘤患者，PD-1陽(yáng)性腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞>2.8%的患者生存期長(zhǎng)于<2.8%的患者（p=0.0032）。

    另一項(xiàng)研究評(píng)估了腫瘤微環(huán)境對(duì)70名濾泡淋巴瘤患者預(yù)后的影響，其中30%曾接受利妥昔單抗治療。研究中制作了預(yù)處理腫瘤樣本的組織芯片，使用免疫組織化學(xué)鑒定細(xì)胞亞組。隨后這些亞組分為濾泡和濾泡間組。通過(guò)使用多變量模型（包括濾泡淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指標(biāo)），總評(píng)分和濾泡PD-1表達(dá)可預(yù)測(cè)良好預(yù)后。

    對(duì)于濾泡淋巴瘤患者，大部分患者接受利妥昔單抗，但是預(yù)后不同。對(duì)于這些患者，PD-1陽(yáng)性腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞增加與總生存期較差***相關(guān)。這一關(guān)聯(lián)可能解釋另一項(xiàng)研究的結(jié)果，其顯示腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的細(xì)胞因子誘導(dǎo)信號(hào)與相應(yīng)的外周血T細(xì)胞相比降低，表明腫瘤微環(huán)境的T細(xì)胞已除盡且無(wú)效。在這項(xiàng)研究中，82%的CD4陽(yáng)性腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞表達(dá)PD-1.而CD4陽(yáng)性外周血T細(xì)胞為33%.但是在另一項(xiàng)研究中，評(píng)估利妥昔單抗加環(huán)磷酰胺，阿霉素，長(zhǎng)春新堿和氫化**的療效，生存期和PD-1陽(yáng)性腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞數(shù)無(wú)關(guān)。

    根據(jù)這些報(bào)道，利妥昔單抗廣泛使用之后，濾泡淋巴瘤微環(huán)境中PD-1表達(dá)作為預(yù)測(cè)因素的價(jià)值仍不清楚。PD-1陽(yáng)性組成的定義不同、不同試驗(yàn)、不同疾病階段的患者和治療的不同形式對(duì)評(píng)估濾泡淋巴瘤患者PD-1表達(dá)增加了困難。大多數(shù)PD-1陽(yáng)性腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞在濾泡輔助T細(xì)胞中較常見(jiàn)。但是，PD-1表達(dá)并不只存在于CD4陽(yáng)性T細(xì)胞。還存在于生發(fā)中心的是**3P陽(yáng)性T濾泡調(diào)節(jié)細(xì)胞，其表型與濾泡輔助T細(xì)胞表型相似，但是可抑制濾泡輔助T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性。

    一些研究使用基因表達(dá)譜和免疫組織化學(xué)，評(píng)估CD4+腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞在這一疾病中的作用。他們推斷，疾病預(yù)后不僅受到細(xì)胞數(shù)量的影響，而且受位置，活化程度和CD4陽(yáng)性T細(xì)胞亞型的影響。重要的是，在濾泡淋巴瘤中，PD-1陽(yáng)性腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中的白介素4誘導(dǎo)信號(hào)降低，而PD-1陰性細(xì)胞保持細(xì)胞因子誘導(dǎo)信號(hào)。這表明PD-1抑制劑可能修復(fù)濾泡淋巴瘤患者中腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的效應(yīng)功能。

    【T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤】

    T細(xì)胞淋巴瘤的惡性細(xì)胞通常不表達(dá)PD-1.唯一例外的是血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤，它強(qiáng)陽(yáng)性，符合它來(lái)源于PD-1陽(yáng)性細(xì)胞，還有一種是成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤。

    退行性大細(xì)胞淋巴瘤和節(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤是僅有的持續(xù)表達(dá)PD-L1的T細(xì)胞淋巴瘤。大多數(shù)T細(xì)胞淋巴瘤包括外周T細(xì)胞淋巴瘤，顯示PD-L1陽(yáng)性可變。大多數(shù)T細(xì)胞淋巴瘤亞型的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞通常是PD-1陰性。但是，有時(shí)會(huì)有PD-L1表達(dá)。

    【霍奇金淋巴瘤】

    典型的霍奇金淋巴瘤包含不到1%的癌細(xì)胞——被失活T細(xì)胞包圍。85%以上的典型霍奇金淋巴瘤中，由于9p24基因突變，腫瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)PD-L1和PD-L2可見(jiàn)于原發(fā)縱膈B細(xì)胞淋巴瘤。這一突變引發(fā)PD-L1和PD-L2基因**增加。另外，在E-B病毒陽(yáng)性典型霍奇金淋巴瘤中，來(lái)自E-B病毒編碼基因的異常信號(hào)可使PD-L1上調(diào)。霍奇金/ ReedSternberg細(xì)胞過(guò)表達(dá)B7-1可綁定PD-L1和PD-L2.

    霍奇金淋巴瘤的惡性細(xì)胞通常不表達(dá)PD-1,但是PD-1陽(yáng)性腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞被報(bào)道。PD-1陽(yáng)性細(xì)胞的特征玫瑰形式可見(jiàn)于主要結(jié)節(jié)狀淋巴細(xì)胞，則霍奇金淋巴瘤是可以確診的。在典型霍奇金淋巴瘤中，循環(huán)PD-A陽(yáng)性T細(xì)胞的數(shù)量與疾病活性相關(guān)。RNA指紋識(shí)別一直成功用于鑒定典型霍奇金淋巴瘤中，CD4陽(yáng)性腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的PD-1信號(hào)抑制作用。

    霍奇金淋巴瘤中PD-1陽(yáng)性腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞增加的意義仍不太清楚。在一項(xiàng)研究中，結(jié)果與疾病預(yù)后較差相關(guān)。但是在另一項(xiàng)研究中，PD-1陽(yáng)性腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞數(shù)量太少不足以作出解釋。

    編譯自：Programmed cell death-1 inhibition in lymphoma. Lancet Oncol. 2015.5