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    文章作者：施映楓 王莉 徐柳青 莊守綱 嚴海東 劉娜

    尿酸是人類嘌呤化合物代謝的終末產(chǎn)物，嘌呤代謝紊亂可增加高尿酸血癥的發(fā)生率，在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性高于420μmol/L,女性局于360μmol/L,即稱為高尿酸血癥（hyperuricemia）。

    最近的13項流行病學(xué)研究也評價了血尿酸水平與慢性進展性腎病之間的關(guān)系，其中8項研究證實了血尿酸與腎病進展相關(guān)。

    在規(guī)模最大的1項研究中，隨訪對象為美國腎病數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)的177570例患者，隨訪時間長達25年，研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平增高的患者發(fā)生慢性腎臟?。–KD）的風(fēng)險是尿酸正?；颊叩?.14倍。

    同樣，在人群動脈粥樣硬化危險性試驗中，血尿酸每增高59.5μmol/L,CKD發(fā)生的風(fēng)險增加7%——11%.Liu等的1項研究選取了788例接受了冠脈造影但腎功能正常的受試患者，將其分成高尿酸血癥組和血尿酸正常范圍組，研究表明高尿酸血癥是患者發(fā)生急性腎損傷的高危因素，并且大部分患者需要腎臟替代治療。

    在國內(nèi)，高尿酸血癥患者中，并發(fā)腎病的發(fā)生率達15.1%,而血尿酸正常的人群高尿酸血癥腎損害的發(fā)生率僅為2.9%.上述流行病學(xué)研究在很大程度上都說明高尿酸血癥是腎臟疾病發(fā)生的一個重要危險因素。

    我們課題組致力于CKD發(fā)生機制研究，在表觀遺傳、細胞信號通路調(diào)控CKD進展方面做了部分工作，近期我們更加關(guān)注高尿酸血癥腎臟損害發(fā)生機制及防止研究。因此，本文將針對高尿酸血癥形成的病因及高尿酸血癥腎損害的發(fā)生機制研究的最新進展作一綜述。

    一、局尿酸血癥的病因

    高尿酸血癥按照血尿酸升高的原因不同，可分為原發(fā)性高尿酸血癥和繼發(fā)性高尿酸血癥。原發(fā)性高尿酸血癥發(fā)生機制近期的研究熱點集中在尿調(diào)節(jié)素（UM0D）基因突變，不同國家與地區(qū)均有新的研究報道。

    （一）原發(fā)性高尿酸血癥

    在原發(fā)性高尿酸血癥發(fā)生機制的研究中，國內(nèi)外學(xué)者均致力于UM0D基因突變研究。UM0D作為一種糖蛋白，其相對分子質(zhì)量為95000,健康人群每天分泌的正常值為20?70mg,是尿液中占比重最多的蛋白。UM0D基因的16號染色體12.3區(qū)域（16P12.3）突變可以導(dǎo)致“尿調(diào)節(jié)素貯積病”.

    研究證明，家族性幼年高尿酸血癥性腎病I型（family with juvenile hyperuricemic nephropathy1,FJHN1）是常染色體顯性遺傳疾病，其是一種與UMOD基因突變密切有關(guān)的疾病，由異常的UM0D在管狀細胞中沉積所導(dǎo)致，臨床主要表現(xiàn)為高尿酸血癥腎損害和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎最近，韓國和日本學(xué)者應(yīng)用基因檢測方法，又發(fā)現(xiàn)了UM0D基因的新的突變位點（c.187T>C）和（T688C）。

    1.尿酸生成過多：

    即內(nèi)源性尿酸生產(chǎn)過多，規(guī)定在超過5d低嘌呤飲食（<3mg/d）的情況下，患者尿液中尿酸含量仍大于600mg者就定義為尿酸生產(chǎn)過多。

    其機制可能與酶基因突變有關(guān)，在尿酸生成過程中起促進作用的一些酶數(shù)量與活性增加和（或）起抑制作用的相關(guān)酶的數(shù)量和活性降低。

    相關(guān)酶基因有以下幾類：次黃嘌呤、鳥嘌呤核糖轉(zhuǎn)換酶（HGPRT）；磷酸核糖焦磷酸酰胺移換酶（PRPP）合成酶；次黃嘌呤、黃嘌呤氧化酶（XO）；N5,N10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）；葡萄糖-6-磷酸酶等2.尿酸排泄減少：

    尿酸鹽作為極性分子，它不能像水或者其他離子型電解質(zhì)一樣自由的通過細胞膜，因此，尿酸鹽在近曲腎小管處的重吸收和分泌過程需要轉(zhuǎn)運蛋白的協(xié)助，完成離子通道的主動轉(zhuǎn)運過程。

    而已知的相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白有：（1）位于近段腎小管的尿酸特異性轉(zhuǎn)運蛋白（UAT）；（2）有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白家族，其中0AT1位于近端腎小管S2段的基底側(cè)，0AT3位于近段腎小管、髓襻升支粗段；（3）位于腎小管刷狀緣側(cè)的人尿酸轉(zhuǎn)運蛋白URAT1.

    這些處于不同部位的轉(zhuǎn)運蛋白分別擔(dān)負著尿酸鹽的重吸收、分泌等功能。任何參與尿酸轉(zhuǎn)運的蛋白質(zhì)基因突變和（或）基因多態(tài)性改變、功能障礙都會導(dǎo)致其表達量變化或功能失調(diào)，最終導(dǎo)致尿酸排泄減少。

    URAT1是調(diào)控尿酸轉(zhuǎn)運的最重要的蛋白之一，編碼URAT1的基因是SLC22A12.Ichida等對日本人群的基因研究發(fā)現(xiàn)SLC22A12基因的變異可導(dǎo)致血尿酸水平下降。

    Hosoyamada等利用pMClneo-polyA改變小鼠的SLC22A12基因外顯子的14位點，成功制備出SLC22A12基因敲除小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基因敲除小鼠尿液中尿酸鹽和肌酐的濃度顯著高于正常對照組，血液中的尿酸鹽的濃度與正常組比較無差異，研究表明基因敲除小鼠的腎臟尿酸重吸收功能減弱。

    （二）繼發(fā)性高尿酸血癥

    1.尿酸生成過多：

    即獲得性尿酸增加。（1）嘌呤代謝增加：血液疾病如慢性溶血性貧血、紅細胞增多癥、骨髓增生性疾病以及在一系列化療或放療過程時。同時過度的運動和處在癲癇狀態(tài)的患者，其肌肉ATP的降解速度加快，導(dǎo)致嘌呤代謝增高。（2）核苷酸轉(zhuǎn)化增加：常見于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等血液疾病的化療、放療治療中，大量破壞的白細胞加快了核酸的代謝，引發(fā)繼發(fā)性高尿酸血癥。（3）高嘌呤飲食。（4）酗酒。（5）過度肥胖。

    2.尿酸排泄減少：

    即腎臟排泄尿酸的量減少。尿酸在腎臟中的代謝是通過一系列步驟和途徑完成的，而每一步所占的比重又各不相同，其中全部尿酸都經(jīng)過腎小球濾過，絕大部分在腎小管重吸收，半數(shù)尿酸在腎小管再分泌，40%在分泌后進行再次重吸收。最后只有8%——12%的尿酸通過腎小球濾過隨尿液排出體外。

    一旦這幾個步驟沒有完成其預(yù)期效果或者是受到一些外界因素影響如高血壓、藥物、細胞外液量、有機酸增多性疾病時，就會影響腎臟對尿酸的排泄。

    二、高尿酸血癥腎臟損害的發(fā)生機制

    近期，關(guān)于高尿酸血癥腎臟損害的發(fā)生機制研究已經(jīng)受到腎臟病學(xué)者的廣泛關(guān)注。其發(fā)生機制主要包括高尿酸血癥的直接損傷和間接損傷引起腎臟結(jié)構(gòu)和功能改變，導(dǎo)致終末期腎臟疾病的發(fā)生。

    目前，高尿酸血癥腎臟損害機制研究熱點主要集中在高尿酸血癥的間接損傷，包括血尿酸增高對血管內(nèi)皮的損傷、高尿酸導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、高尿酸血癥**炎性反應(yīng)級聯(lián)反應(yīng)、高尿酸血癥導(dǎo)致機體代謝綜合征發(fā)生、高尿酸血癥引起腎臟腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化為腎間質(zhì)成纖維細胞等，加重慢性腎臟病進展。

    （一）高尿酸血癥的直接損傷

    由于原發(fā)性或繼發(fā)性高尿酸血癥使體內(nèi)的血尿酸濃度異常增高，當(dāng)體液pH值為7.4時，絕大多數(shù)尿酸（超過95%）在血漿，腎小球濾過液和腎間質(zhì)中將解離成尿酸鹽離子。

    在pH值、逆流倍增機制和高濃度尿酸鹽離子（大于500μmol/L）的共同作用下，尿酸轉(zhuǎn)換為單鹽-水化合物或尿酸鹽結(jié)晶，并大量沉積在腎小管和腎間質(zhì)中，造成腎臟的實質(zhì)性損害，如炎性反應(yīng)和纖維化的形成。

    同時高尿酸血癥形成的尿酸結(jié)石對腎臟的直接損傷就是梗阻，以及梗阻引發(fā)的一系列如感染、出血、積水、惡性變等并發(fā)癥。

    （二）高尿酸血癥的間接損傷

    通過腺嘌呤法、酵母法促進尿酸生成增多，或是抑制尿酸排泄，以及基因重組法建立高尿酸血癥大鼠模型，研究證實這一類高尿酸血癥大鼠更易發(fā)生腎臟肥大、蛋白尿、間質(zhì)纖維化、腎小球硬化癥、人球小動脈病變等同時，研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥加重腎臟損傷是通過多種機制共同實現(xiàn)的，包括RAS系統(tǒng)的激活、炎性反應(yīng)、腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化、促進血管平滑肌細胞和血管內(nèi)皮細胞的增殖、血液粘稠度增加和代謝異常等。

    1.高尿酸血癥與血管病變：

    在血管平滑肌細胞上存在的尿酸鹽轉(zhuǎn)運通道（URAT1）對丙磺舒特異性敏感，尿酸通過此陰離子通道進入血管平滑肌細胞后，首先接觸并激活的是MAPK通路，**特異性的絲裂原活化蛋白激酶，導(dǎo)致C0X-2高表達，并上調(diào)血小板源性生長因子促進血管平滑肌細胞的增殖。

    研究顯示，在高尿酸血癥患者的腎臟組織中檢測到單核細胞趨化蛋白l（MCP-l）的表達量高于正常值，也同樣導(dǎo)致血管平滑肌細胞增殖、巨噬細胞浸潤，加重腎臟損害。

    在一項動物實驗研究中，研究者給高尿酸血癥大鼠口服別嘌醇或苯溴馬龍來降低其血尿酸水平，提高NO水平，最終結(jié)果可明顯逆轉(zhuǎn)血壓的升高和減輕腎功能損傷。從而證明NO對于血管內(nèi)皮細胞有保護作用，而血尿酸水平與NO降低以及血管內(nèi)皮細胞損傷程度這三者之間呈線性相關(guān)。

    進而有學(xué)者在研究尿酸對血管內(nèi)皮細胞作用機制中，發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)的尿酸和NO水平存在著動態(tài)平衡關(guān)系。由于尿酸有作為抗氧化劑的能力，所以異常增高的尿酸會和NO產(chǎn)生氧化還原反應(yīng)，導(dǎo)致對人體有益的NO被大量的消耗。

    因此高尿酸血癥患者體內(nèi)的高尿酸水平可以通過多種途徑降低內(nèi)皮細胞的NO水平，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞功能異常，血管舒張作用減弱，進而引起高血壓和血管病變。

    此外，尿酸導(dǎo)致的血管病變還表現(xiàn)在尿酸可增加血液粘稠度。由于尿酸屬于弱酸，在血漿中無法完全溶解，不能溶解的尿酸以尿酸單鹽的形式存在。

    一旦PH或者溫度發(fā)生改變時，這部分的單鹽就可轉(zhuǎn)換為無定形的尿酸鈉微小結(jié)晶。這些細小的沉淀可使血漿粘稠度增加，提高了血栓形成的風(fēng)險，引起腎臟損害。

    2.高尿酸血癥與RAS:

    在國外的一項研究中發(fā)現(xiàn)，在CKD患者中，使用別嘌呤醇治療高尿酸血癥后，可使血壓明顯下降，并在一定程度上抑制了腎功能的進展。而當(dāng)別嘌呤醇的治療停止后，研究人員觀察到患者的血壓又持上升趨勢，且腎臟損害進一步加重。

    并且這一現(xiàn)象只能在那些沒有事先接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）的患者中出現(xiàn)，從而證明腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在高尿酸血癥對高血壓和腎臟損害的影響機制中起重要作用。

    異常激活的RAS系統(tǒng)和腎小球內(nèi)的“三高”現(xiàn)象共同降低了腎小管內(nèi)皮細胞的功能，引發(fā)腎臟損傷，并最終發(fā)展為腎衰竭等終末病變。

    3.高尿酸血癥與炎性反應(yīng)：

    在尿酸通過炎性反應(yīng)級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致尿酸性腎病的發(fā)生機制中，Toll樣受體（TLRs）在其中發(fā)揮了重要作用。最近的研究發(fā)現(xiàn)，TLRs能識別尿酸結(jié)晶釋放的被稱為“危險信號（DAMPs）”的蛋白質(zhì)成分。

    一部分尿酸鈉結(jié)晶直接識別并激活TLRs,其余則通過信號通路間接激活TLRs,且需要結(jié)合素、Cm6、Fc受體或CD14的參與，最終激活NF-kB.而NF-kβ又參與了MyD88依賴性途徑的活化和轉(zhuǎn)位，完成炎性反應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。

    并在此過程中激發(fā)了特定基因序列的表達和炎性因子的生成，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細胞介素l（IL-l），從而介導(dǎo)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和高尿酸腎損害的發(fā)生。Liu-Bryan等在急性痛風(fēng)性炎性反應(yīng)的小鼠模型中，對做了基因敲除的TLR-2-/-、TLR-4-/-、MyD88-/-的同基因型的小鼠注射了尿酸鈉結(jié)晶。

    結(jié)果證實，無論體內(nèi)還是體外實驗，都發(fā)現(xiàn)炎性因子的表達受到了顯著的抑制，即TLRs參與的炎性反應(yīng)在這些小鼠模型中沒有得到體現(xiàn)。

    尿酸介導(dǎo)的血管炎性反應(yīng)是高尿酸腎損害的另一重要機制。在血管平滑肌細胞中，血尿酸**誘導(dǎo)血管平滑肌的增殖，同時還可上調(diào)C反應(yīng)蛋白和單核細胞趨化蛋白1的表達來促進炎性反應(yīng)的發(fā)生，引起血管內(nèi)皮功能的損傷，從而加重腎臟損害。

    4.高尿酸血癥與代謝綜合征：

    代謝綜合征（metabolicsyndrome,MS）是一組臨床癥候群，他不是單一疾病引起的，而是一系列相關(guān)疾病的共同結(jié)果，如高血糖、胰島素抵抗、肥胖、血脂異常、高血壓等，并嚴重影響人類健康。

    而很多研究也證實了，高尿酸血癥與代謝綜合征的眾多病因如高血糖、肥胖、血脂異常、高血壓以及胰島素抵抗有一定關(guān)聯(lián)。我們課題組蔣茜等，應(yīng)用腺嘌呤（0.1g.kg-1.d-1）聯(lián)合氧嗪酸鉀（1.5g.kg-1.d-1）混懸液每日早晚兩次灌胃給藥，成功建立大鼠高尿酸腎病動物模型，發(fā)現(xiàn)高尿酸腎病大鼠血脂明顯升高。

    雖然高尿酸血癥導(dǎo)致的代謝綜合征沒有產(chǎn)生實質(zhì)性的腎臟疾病，但不可否認的是MS中的高血脂、高血壓、高血糖都會加重腎臟的負擔(dān)以及CKD的進展。

    同時高尿酸血癥和代謝綜合征之間存在著惡性循環(huán)的關(guān)系，彼此都會加重對方的危害程度。如研究表明，高血壓，特別是收縮壓對高尿酸血癥的影響較大。

    在胰島素抵抗的研究中，也證實了中心性肥胖者常合并有一定程度的胰島素抵抗，導(dǎo)致高胰島素血癥，胰島素不僅干擾脂質(zhì)代謝，加重血脂代謝紊亂，還可促進腎小管對尿酸的重吸收，從而加重高尿酸血癥。

    5.高尿酸血癥與腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化：

    腎小管上皮細胞表型轉(zhuǎn)化、α平滑肌肌動蛋白（α-smoothmuscleactin,ot-SMA）表達、大量細胞外基質(zhì)成分產(chǎn)生、在腎臟間質(zhì)堆積是腎間質(zhì)纖維化的重要發(fā)生機制。

    研究顯示，高尿酸血癥腎損害大鼠模型中，a-SMA表達顯著上調(diào)，E-cadherin蛋白表達顯著下調(diào)；別嘌醇處理的尿酸性腎病大鼠，腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化標志物α-SMA表達顯著下調(diào)，E-cadherin蛋白表達下調(diào)；在體外培養(yǎng)的腎小管上皮細胞中，尿酸**腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化，尿酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑可抑制尿酸**的腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化。證實高尿酸血癥可能通過誘導(dǎo)腎小管上皮細胞表型轉(zhuǎn)化，促進腎間質(zhì)纖維化的進展。

    三、小結(jié)與展望

    綜上所述，高尿酸血癥腎臟損害包括血尿酸增高所致的直接損傷和間接損傷兩類發(fā)生機制。直接損傷即機械性損傷是高尿酸血癥導(dǎo)致**管腎間質(zhì)尿酸鹽結(jié)晶形成所致的腎臟損傷；間接損傷是指高尿酸血癥通過促進細胞表型轉(zhuǎn)化、炎性反應(yīng)級聯(lián)反應(yīng)、RAS系統(tǒng)的激活、抑制NO的表達、促進血管平滑肌細胞增殖等作用導(dǎo)致腎臟病變；反之腎臟病變降低了尿酸的排泄率，血尿酸水平進一步升高。

    兩種機制對腎臟產(chǎn)生的損害，致使腎小球濾過率下降，并最終導(dǎo)致腎臟纖維化和腎衰竭，同時隨著腎臟疾病的進展會導(dǎo)致血尿酸進一步的升高，二者互相促進。

    高尿酸血癥是多基因參與的遺傳性疾病，高尿酸血癥對腎臟的損害也由多種機制共同參與，其中一些具體致病機制尚未完全研究清楚，且尿酸增多的機制受環(huán)境因素影響較大，其發(fā)病因素眾多，又與多種疾病關(guān)系密切，很多方面都有待進一步的研究。

    在今后的研究中，應(yīng)著重于基因分析、代謝通路與環(huán)境因素相結(jié)合，并在臨床病例中多實踐和運用計算機信息技術(shù)的分析能力，這些可能會成為該疾病研究的發(fā)展趨勢。