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纈沙坦為血管緊張素
(Ang
)受體拮抗劑。血管緊張素的作用表現(xiàn)在如下方面:(1)動脈:**收縮平滑肌增生。(2)心臟:加強(qiáng)收縮,導(dǎo)致心室肥厚。(3)腦:產(chǎn)生渴感,釋放抗利尿激素。(4)腎上腺:**分泌醛固酮。(5)腎:抑制腎素釋放,促進(jìn)腎小管對鈉的重吸收,**血管收縮,釋放前列腺素。血管緊張素受體分為兩種亞型即AT1和AT2:AT1主要存在于血管平滑肌和心臟,小部分存在于腦、腎和腎上腺;AT2主要存在于腦、腎上腺和腎,子宮及卵巢也可見到。纈沙坦與AT1受體親和力比AT2受體強(qiáng)20000倍,纈沙坦可持續(xù)阻斷AT1受體,長時間用藥后,沒有跡象表明它的受體阻斷作用有積累效應(yīng),也沒有出現(xiàn)AT1受體敏感性的下降。纈沙坦不影響心律,不影響**變化時的血壓調(diào)節(jié),也不影響運(yùn)動后交感神經(jīng)興奮引起的血流動力學(xué)改變。目前纈沙坦在臨床上的應(yīng)用主要有以下幾個方面:

     1、
纈沙坦治療高血壓

     纈沙坦是一種強(qiáng)效和特異性的非肽類Ang
受體拮抗劑,選擇性作用于Ang
相關(guān)的AT1受體亞型,阻斷Ang
引起的血管收縮、醛固酮釋放、平滑肌細(xì)胞增生等作用,從而降低血壓。戴星波等觀察其有效率達(dá)88.2%。且有報道與賴諾普利的療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

     2、纈沙坦治療急性心肌梗死

     急性心肌梗死可引起急性內(nèi)分泌RAS(腎素血管緊張素系統(tǒng))反應(yīng),血管阻力增加,心室壓力負(fù)荷上升和水鈉潴留,在心肌梗死恢復(fù)期組織RAS的自分泌和旁分泌機(jī)制激活仍可引起局部反應(yīng).VALIANT實驗證實纈沙坦與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑卡托普利的臨床療效相同,而后者已證實對心肌梗死后患者有確切療效,并且對于心肌梗死合并心衰、左心室功能障礙或兩者兼具的患者,纈沙坦在降低死亡、心血管死亡、因心衰或再梗住院的風(fēng)險方面,與證實劑量的卡托普利療效相同。Rouleau博士認(rèn)為上述發(fā)現(xiàn)可轉(zhuǎn)化為:與安慰劑相比,纈沙坦是心肌梗死后具有高危心血管事件風(fēng)險的患者出現(xiàn)過早死亡的概率降低25%。VALIANT研究還證實心肌梗死后患者對纈沙坦治療的耐受性良好,在此項研究中,纈沙坦組因不良事件而中斷治療的人數(shù)最少。

     3、纈沙坦與左室肥厚

     研究表明Ang
可以促進(jìn)RNA和蛋白質(zhì)合成,促進(jìn)生長因子表達(dá),并能促進(jìn)體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞肥大和增殖,所以阻斷Ang
有利于心肌肥厚緩解。張博靜觀察了80例左室肥厚患者應(yīng)用沙纈坦80mg,1次/d,8個月后左室肥厚及舒張功能的各項指標(biāo)均得到改善(P<0.05)。

     4、纈沙坦與心力衰竭

     在充血性心力衰竭早期,RAS被激活,Ang
升高,增加前后負(fù)荷,以維持心輸出量和組織灌注。但這一代償機(jī)制可造成進(jìn)行性心室擴(kuò)張,最終加重心力衰竭,因此,調(diào)節(jié)和抑制Ang
異常增高可減低周圍血管阻力,增加血管順應(yīng)性,降低左室舒張末壓力,從而減緩心力衰竭的發(fā)展,降低心力衰竭的死亡率,對心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用。在纈沙坦心衰試驗中,在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上,接受纈沙坦治療的中重度心衰患者,病殘率和死亡率聯(lián)合終點下降了13.2%。

     5、纈沙坦對腎臟的影響

     黃麥華等觀察顯示:纈沙坦可明顯降低臨床糖尿病腎病患者尿蛋白的排泄,該作用不依賴血壓的下降,其機(jī)制可能為:(1)使腎小球出球動脈擴(kuò)張超過入球動脈,降低腎小球內(nèi)灌注量和壓力,使腎小球囊內(nèi)跨膜壓下降,蛋白濾出減少;(2)阻斷了Ang
導(dǎo)致的腎小球濾過膜電荷和結(jié)構(gòu)屏障異常所導(dǎo)致的尿蛋白;(3)抑制了內(nèi)皮素、細(xì)胞生長因子的基因表達(dá),從而阻斷了腎小球系膜細(xì)胞增生肥大,增加細(xì)胞外基質(zhì)的降解,**膠原蛋白合成,延緩腎小球硬化。另外,童孟力等研究發(fā)現(xiàn)纈沙坦能減輕脂質(zhì)在腎臟中的沉積,延緩腎小球疾病的發(fā)展。

     6、纈沙坦保護(hù)肝細(xì)胞

     在慢性肝病時各種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)均可以損傷肝竇及血管內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致微血栓形成,肝臟局部微循環(huán)障礙,從而導(dǎo)致肝細(xì)胞與外界血液和營養(yǎng)物質(zhì)的交換障礙,加速肝細(xì)胞的變性壞死。在上述過程中,Ang
均發(fā)揮重要的作用,Ang
可引起血管平滑肌的收縮,產(chǎn)生強(qiáng)烈的縮血管效應(yīng),還可以促進(jìn)纖溶酶原激動劑抑制劑
1的表達(dá),減少組織型組織型纖溶酶原激動劑的釋放,促進(jìn)血小板的聚集和微血栓形成。另外Ang
可以直接活化和收縮肝星形細(xì)胞,導(dǎo)致肝竇內(nèi)壓升高,而纈沙坦拮抗Ang
的上述病理生理作用,直接擴(kuò)張循環(huán)和肝臟局部的小血管,拮抗血小板聚集和微血栓形成,抑制肝竇星形細(xì)胞的收縮,從而降低肝內(nèi)血管阻力,增加肝臟的血液灌注,促進(jìn)肝細(xì)胞對有害物質(zhì)的清除,最終改善肝微循環(huán),促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)。

     7、纈沙坦與炎性動脈粥樣硬化

     大量研究證實冠狀動脈粥樣硬化是一種炎性病變,Ang
是很強(qiáng)的炎癥和氧化應(yīng)激**物,它能增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞對ICAM
1、VCAM
1、E
選擇素等的表達(dá),后者可促使血液中單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞向血管內(nèi)皮下黏附、沉積,導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)AT1與Ang
受體結(jié)合后,可使血管平滑肌細(xì)胞白介素6mRNA轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)及分泌增強(qiáng),后者促使了CRP(一種非特異性的急性時相反應(yīng)蛋白,為一***的預(yù)測心血管事件的指標(biāo))的分泌。CRP對動脈粥樣硬化的過程和內(nèi)皮細(xì)胞炎癥有直接作用。陳欣等在建立的兔動脈粥樣硬化模型中,應(yīng)用纈沙坦可以使動脈粥樣硬化斑塊面積明顯減輕,動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)膜厚度減小,提示纈沙坦具有抑制動脈粥樣硬化作用。

     8、纈沙坦與男特性功能

     高血壓患者存在較明顯的性功能障礙,而且在高血壓治療過程中,性功能的抑制也是一個不容忽視的問題,許多患者因此而停藥。其機(jī)制涉及交感神經(jīng)功能的抑制和性激素分泌的失調(diào)。孫寧玲等對輕中度高血壓患者進(jìn)行纈沙坦治療前后性功能指標(biāo)的比較發(fā)現(xiàn),纈沙坦能改善男性高血壓患者的勃起功能,尤其在大于40歲的男性患者,性功能改善明顯,可能與AT1受體抑制,同時AT2受體興奮促進(jìn)一氧化氮增加及局部效應(yīng)有關(guān)。

     9、纈沙坦治療急性胰腺炎(AP)

     AP發(fā)生后,胰腺組織及周圍大量液體滲出,血流動力學(xué)紊亂,機(jī)體處于強(qiáng)烈而持久的應(yīng)激狀態(tài),血液循環(huán)中腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活,導(dǎo)致RAS的最終活性產(chǎn)物Ang
水平異常升高,且隨病情不斷惡化持續(xù)升高,并且與外周及胰腺微血管上的Ang
受體結(jié)合,發(fā)揮強(qiáng)烈的縮血管效應(yīng),并可導(dǎo)致胰腺微血管痙攣、胰腺缺血、微循環(huán)灌注不足,而纈沙坦作為特異性Ang
受體拮抗劑、可以高度專一而持久的阻止Ang
與其受體結(jié)合,因此可阻斷Ang
在AP中的不良生物學(xué)作用。李國東等制備大鼠AP模型研究發(fā)現(xiàn),纈沙坦治療組隨病程的發(fā)展其淀粉酶水平較AP組下降,胰腺組織病理學(xué)評分較AP組明顯降低。

     10、纈沙坦對血糖、血脂代謝的影響

     賈文劍等觀察纈沙坦對高血壓患者血糖、血脂的影響發(fā)現(xiàn),不僅血壓明顯下降,TC、LDL
C、TG亦有不同程度的下降,而血糖和HDL
C無明顯變化,提示纈沙坦具有調(diào)脂作用,但作用機(jī)制不明。曲勇等研究發(fā)現(xiàn)纈沙坦能改善胰島素抵抗,保護(hù)高血壓患者的
細(xì)胞功能,阻止或延緩糖尿病的發(fā)生。

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