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    拋開(kāi)副反應(yīng)、致癌作用和耐藥性不說(shuō)，Vemurafenib的確是轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的新世紀(jì)福音，它可以提高轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的存活率和無(wú)疾病進(jìn)展存活率。

    還記得《非誠(chéng)勿擾》中的李香山嗎？彌留之際，他發(fā)出這樣的肺腑之言：“長(zhǎng)了黑痣趕緊點(diǎn)去，千萬(wàn)別以為它能帶來(lái)好運(yùn)和性感。”的確，黑色素瘤，尤其是已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的黑色素瘤，通常預(yù)后都很差，一般Ⅳ期的黑色素瘤平均只有8至18個(gè)月的生存期。

    雖然黑色素瘤在我國(guó)沒(méi)那么常見(jiàn)，可是在美國(guó)，僅僅去年一年，就有8700人死于黑色素瘤，占到總死亡率的0.026%。業(yè)已發(fā)生轉(zhuǎn)移的黑色素瘤更是科學(xué)家和臨床醫(yī)生們棘手的問(wèn)題，找到新的藥物在分子水平上拮抗黑色素瘤，是科學(xué)家們的新突破口。

    這一次，他們把目光投向了BRAF。說(shuō)起B(yǎng)RAF，您也許會(huì)覺(jué)得眼熟，沒(méi)錯(cuò)，在6月11日的NEJM一篇原始論文中，就是BRAF基因在毛細(xì)胞性白血病中作祟。相比毛細(xì)胞性白血病，大約有40-60%的黑色素瘤患者攜帶了BRAF基因突變， 這其中90%以上的人主要是在密碼子600位發(fā)生了谷氨酸與纈氨酸的突變（BRAF V600E）， 少數(shù)是其他類型的突變?nèi)鏐RAF V600K和BRAF V600R。

    而轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的新希望，Vemurafenib，就是作用于突變BRAF的單克隆抗體，它能夠特異性地降低黑色素瘤細(xì)胞活化產(chǎn)物的表達(dá)，而不影響正常的組織，從而能夠快、準(zhǔn)、狠地殺死腫瘤細(xì)胞。之前的一期和二期臨床試驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，BRAF V600K突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的患者對(duì)藥物的反應(yīng)超過(guò)了50％，本研究是Vemurafenib的三期臨床試驗(yàn)。

    氮烯咪胺（達(dá)卡巴嗪，Dacarbazine）是迄今為止FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）通過(guò)的治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的唯一藥品，因此，科學(xué)家在此試驗(yàn)中將氮烯咪胺設(shè)為了對(duì)照組?？茖W(xué)家們根據(jù)實(shí)時(shí)PCR篩選出帶有BRAF突變的ⅢC和Ⅳ期、且未經(jīng)手術(shù)切除的675位黑色素瘤病人，隨機(jī)分到Vemurafenib組（960mg口服，一天兩次）和氮烯咪胺組（1000mg每平方米體表面積，每三個(gè)星期靜脈注射一次）。主要觀察終點(diǎn)是總存活率和無(wú)疾病進(jìn)展的存活率。次要觀察終點(diǎn)包括緩解率、緩解時(shí)間，以及安全性。

    在平均六個(gè)月的隨訪中，Vemurafenib組的總生存率為84%，高于氮烯咪胺組的64%。中期分析顯示，無(wú)論是總體存活率還是無(wú)疾病進(jìn)展存活率，Vemurafenib都要優(yōu)于氮烯咪胺。不僅僅是主要觀測(cè)終點(diǎn)，在次要觀測(cè)終點(diǎn)如緩解率中，Vemurafenib也有著顯著的優(yōu)勢(shì)。

    此外，在所有亞組中，Vemurafenib的優(yōu)勢(shì)也依然存在。也就是說(shuō)，Vemurafenib在治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的優(yōu)勢(shì)，是不受年齡、性別、乳酸脫氫酶等影響的。

    當(dāng)然，不可避免的是，Vemurafenib也有它的副作用，包括皮疹、關(guān)節(jié)痛、光敏性皮炎、乏力。大約有38%的病人因?yàn)椴荒軌蚰褪芨狈磻?yīng)而需要減量。

    另一個(gè)壞消息是，約有18%的病人在接受Vemurafenib治療之后，出現(xiàn)了皮膚鱗癌和角化棘皮瘤。雖然這些腫瘤可已經(jīng)手術(shù)切除治療，而且不需要減量，但也對(duì)Vemurafenib的治療敲了警鐘。相似的現(xiàn)象也出現(xiàn)在Sorafenib（也是一種RAF激酶單抗）的治療中。這也許提示了我們什么：Vemurafenib激活了野生型BRAF的MAPK通路？

    除此之外，對(duì)Vemurafenib耐藥的黑色素瘤也是令科學(xué)家頭痛的事情。雖然具體機(jī)制尚未明了，但是科學(xué)家們已經(jīng)高度懷疑BRAF管家蛋白在阻撓Vemurafenib與BRAF的結(jié)合，從而導(dǎo)致耐藥。

    拋開(kāi)副反應(yīng)、致癌作用和耐藥性不說(shuō)，Vemurafenib的確是轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的新世紀(jì)福音，它可以提高轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的存活率和無(wú)疾病進(jìn)展存活率。科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)CTLA（細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)性抗原）的單抗Ipilimumab,若與氮烯咪胺合用，也能夠提高轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的預(yù)后?；蛟S在未來(lái)的某一天，沒(méi)有及時(shí)點(diǎn)痣的李香山們，也可以倚靠Vemurafenib及Ipilimumab等新藥，帶來(lái)好運(yùn)和性感！