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    異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）是治愈急性白血病（AL）的重要手段。過去20 年來，移植后總生存（OS）率不斷提高，主要得益于預處理方案、移植物抗宿主?。℅VHD）防止及對癥支持治療的改善。移植相關死亡率（TRM）顯著下降，而原發(fā)病的復發(fā)率并未降低，是移植后死亡最主要的原因。

    國際骨髓移植登記處（CIBMTR）2008 至2009 年的研究資料顯示，在非血緣供體移植和HLA相合同胞供體移植后患者的死因中，原發(fā)病分別占33%和47%.移植前處于難治/復發(fā)狀態(tài)或高水平微小殘留?。∕RD）的患者移植后復發(fā)率更高，可達50%——80%.因此，重視AL復發(fā)的機制及防止研究，是進一步改善allo-HSCT療效，提高AL長期生存率的重要環(huán)節(jié)。

    一、移植后復發(fā)的機制

    移植后白血病復發(fā)相關的因素眾多，主要與白血病細胞和機體免疫功能在移植前、中、后的動態(tài)變化和相互作用有關，要采取針對性更強的措施預防和治療復發(fā)，有賴于深入理解其病理生理機制。

    白血病復發(fā)的主體是白血病細胞，特別白血病干細胞（LSC）或白血病起始細胞（LIC）。1994 年Dick 等將從急性髓系白血?。ˋML）患者分離的CD34+CD38-細胞輸注給SCID小鼠重建與人類相似的白血病，首次證明LSC的存在。

    有研究采用流式細胞術將CD34+CD38-作為富含LSC的標記，界定移植前MRD,陽性和陰性者5 年生存率分別為26%和79%,2 年復發(fā)率分別為58%和14%,是移植后復發(fā)的獨立影響因素，提示LSC的數(shù)量和頻率與白血病患者的預后直接相關。

    長期以來，人們將白血病復發(fā)歸因于白血病細胞的耐藥機制，LSC較普通白血病細胞對放化療的敏感性更低，與其多處于靜息狀態(tài)及多種機制的藥物抵抗有關，如藥物外排機制的調變、基因突變和克隆演變、表觀遺傳學修飾等，可能是白血病復發(fā)的根本原因。

    這群細胞是如何逃避超大劑量放化療預處理的打擊和隨之而來的移植物抗白血病效應（GVL）的免疫攻擊，得以長期“潛伏”、終致復發(fā)的？研究資料不多，其確切機制有待進一步闡明。

    Allo-HSCT 治療白血病的重要機制之一是GVL 作用。眾所周知，GVL 和GVHD 均由供體免疫細胞介導，二者常常相伴而行。但GVHD和GVL作用并不完全平行。AL移植后復發(fā)者有20%——40%同時伴隨或曾有GVHD,提示移植后白血病細胞或LSC的生物學特性發(fā)生了重要改變，對GVL作用不敏感，即免疫逃逸。

    最近，在HLA 單倍型相合allo-HSCT 復發(fā)的AML患者發(fā)現(xiàn)白血病細胞丟失了不相合的HLA單倍體表型，而全相合allo-HSCT復發(fā)者也發(fā)現(xiàn)部分6 號染色體（6p21.32-p21.33）缺失，導致主要或次要組織相容性復合物表達減低，不被供者免疫細胞識別，是allo-HSCT后AML復發(fā)的重要機制。進一步深入探討白血病細胞或LSC免疫逃逸的機制及其防止，是克服復發(fā)的重要途徑。

    造血微環(huán)境（microenvironment,或稱龕，Niche）和可能存在的“白血病龕”也影響LSC 與HSC 的增殖差異。造血微環(huán)境提供支持HSC 和LSC歸巢、靜息、自我更新的環(huán)境，與HSC和LSC的增殖分化潛力相關。

    臨床上觀察到，allo-HSCT 后部分病例發(fā)生供體造血增生不良，并終將發(fā)生白血病復發(fā)；少數(shù)病例還會發(fā)生來自供體細胞的白血病復發(fā)，提示造血微環(huán)境在移植后復發(fā)中具有重要作用。有研究表明，LSC可通過浸潤或分泌相關因子損害正常HSC“龕”,使之有利于LSC及其子代細胞的增殖和靜息，抵抗化療藥物或GVL作用，可能是復發(fā)的原因之一。

    因此，在移植后GVL或GVHD條件下，患者造血微環(huán)境的變化可能是決定白血病復發(fā)與否的另一個重要因素，至今少有報道。如何恢復HSC和Niche 之間的生理平衡，從而促進正常造血和免疫功能恢復，也是防止移植后復發(fā)的研究方向之一。

    二、白血病移植后復發(fā)的影響因素

    復發(fā)的危險因素與移植前的疾病狀態(tài)、移植時機、供體選擇及HLA相合程度、預處理方案、免疫抑制劑應用的持續(xù)時間和免疫功能重建情況等有關。其中移植前的疾病狀態(tài)是移植后復發(fā)最重要的影響因素，細胞遺傳學或分子學分層及MRD水平也顯著影響移植后復發(fā)率。

    非清髓或減低劑量預處理方案移植是過去15 年來allo-HSCT 的重要進步，使TRM 顯著下降，年老體弱者亦能耐受移植。

    但由于放化療劑量較低，抗白血病作用相對較弱，與傳統(tǒng)清髓性預處理方案相比，白血病復發(fā)率顯著增加，抵消了TRM降低帶來的生存效益。深入分析和總結移植后復發(fā)的臨床特征和影響因素，特別是國人的多中心臨床數(shù)據(jù)，將有利于進一步采取針對性的防止措施，提高移植療效。

    三、移植后復發(fā)的預警及預防

    白血病患者移植后復發(fā)的防止重在監(jiān)測和預防，是進一步提高白血病患者長期生存率的重要環(huán)節(jié)。眾多資料表明，白血病緩解狀態(tài)下MRD的動態(tài)變化可預測白血病復發(fā)，常用的技術包括定量PCR 檢測白血病相關基因（如WT-1、NPM1、FLT3、BCR-ABL等）、流式細胞術分析白血病相關異常免疫表型以及FISH 檢測特定染色體交互異位或缺失等。

    移植物排斥是移植失敗的另一重要原因，如果發(fā)生，將喪失GVL效應，同時，原發(fā)病復發(fā)亦導致移植物丟失?，F(xiàn)代移植物嵌合率檢測技術主要為應用定量PCR 動態(tài)監(jiān)測供受體差異性短串聯(lián)重復序列或單核苷酸多態(tài)性，可與MRD 監(jiān)測互為補充。一旦發(fā)生供體型嵌合率下降或MRD水平上升，可采取減停免疫抑制劑或供者淋巴細胞輸注（DLI）等方法，是預防復發(fā)的重要措施。

    目前，對MRD和嵌合率監(jiān)測的頻率、閾值等相關參數(shù)并無統(tǒng)一認識，技術和方法需要進一步規(guī)范和標準化，何時開始、以何種速率減停免疫抑制劑，DLI 的時機及輸注細胞數(shù)等，也有待進一步探索。

    四、移植后復發(fā)的處理策略

    白血病移植后復發(fā)者預后不良，其治療一直是血液學工作者面臨的一道難題，并無公認的“最佳”治療策略。

    1.免疫治療：

    是移植后復發(fā)的重要治療手段。通常，撤除免疫抑制劑是治療不伴嚴重GVHD的早期復發(fā)患者的第一步，對疾病進展相對緩慢的患者可能有效。單獨應用DLI,15%——30%移植后復發(fā)的AL患者可再獲CR.DLI 的療效與疾病的類型、復發(fā)狀態(tài)、之前有無化療有關。

    AL 細胞增殖速度較快，而DLI 產(chǎn)生GVL作用起效較慢，在DLI 之前聯(lián)合化療可以降低腫瘤負荷，為GVL效應爭取時間，有助于提高療效。同時將DLI 與靶向治療、表觀遺傳學干預等新的治療藥物結合，可能增強GVL 作用，提供更有效的干預手段。

    雖然DLI 治療移植后復發(fā)的療效肯定，但DLI 誘發(fā)的GVHD和嚴重的造血抑制常影響療效和患者的生存質量，尤其是進行高劑量DLI 者。應用G-CSF 動員后的外周血干細胞采集物輸注結合短程免疫抑制劑，以劑量遞增的方式進行多次DLI,都是提高療效、減少不良反應的有效方法。但具體實施方法和輸注劑量，目前并無一致意見；DLI后髓外復發(fā)率有所增高，也應引起重視。

    鑒于DLI 對移植后復發(fā)防止的重要作用，在不影響供體健康的前提下，盡量在動員采集供體干細胞時保存一部分細胞，將對患者有益。NK 細胞、CIK 細胞、樹突細胞以及其他免疫細胞成分在復發(fā)治療中的應用及其療效也有待于進一步探索。

    2. 化療再誘導：

    化療是治療白血病的傳統(tǒng)方法，也是移植后復發(fā)的重要治療選擇，緩解率為30%——40%,但緩解維持時間通常較短，患者多死于再次復發(fā)?；煼桨笐鶕?jù)復發(fā)時的病情、疾病類型、既往化療方案等情況制定。

    一般認為，早期復發(fā)者對化療不敏感，化療相關死亡率很高。而移植后遠期復發(fā)（>1 年）的患者則可能耐受再誘導化療，有一定的CR率和生存率。此外，去甲基化藥物、靶向藥物、蛋白酶體抑制劑等新藥也不斷進入臨床，但目前治療移植后復發(fā)的臨床數(shù)據(jù)尚少，其應用方法和策略值得進一步探索。

    3. 二次移植：

    是移植后復發(fā)最強有力的治療。至今多為小樣本臨床報道，療效多優(yōu)于單純化療，但很難維持長期CR,其療效取決于復發(fā)時間、白血病負荷、對再誘導化療的反應以及患者一般狀況能否耐受。二次移植前是否再誘導化療以爭取緩解，選用同一供體或另選供體以及預處理強度等，目前均無一致意見。

    一般來說，對晚期復發(fā)的患者化療再誘導有獲得緩解的機會，可在緩解后再移植；腫瘤負荷較低或處于復發(fā)趨勢中的患者，可以不進行化療誘導而直接二次移植。對影響二次移植療效的影響因素深入研究，將有利于臨床醫(yī)生選擇治療方案，減少再次復發(fā)率，提高無病生存率。