日本黄色小说视频,日韩在线一区二区三区免费视频,亚洲电影在线,精品欧美日韩一区二区三区,久久香蕉国产线看观看亚洲卡,美女浴室,美女脱衣诱惑

    皮膚瘙癢是尿毒癥最常見的臨床表現(xiàn)之一。早期研究報告尿毒癥瘙癢癥發(fā)生率為22%～86%，兒童尿毒癥瘙癢癥發(fā)生率約9.1%。DOPPSⅠ和DOPPSⅡ研究分別報告維持性血液透析患者瘙癢癥發(fā)生率高達45%和42%。

    尿毒癥瘙癢癥嚴重影響患者生活質(zhì)量，同時研究還顯示尿毒癥瘙癢癥是尿毒癥患者死亡的一個不可忽視的相關(guān)因。瘙癢雖然不是導(dǎo)致CKD患者死亡的直接因素，但它作為一個相關(guān)因素已經(jīng)普遍被人們所重視。本文就尿毒癥瘙癢癥的發(fā)生機制、臨床表現(xiàn)以及治療進展等作一綜述。

    一、瘙癢發(fā)生的神經(jīng)生理

    研究發(fā)現(xiàn)，皮膚感受瘙癢需外周感受器、傳入通路和中樞感覺器官共同完成。瘙癢的外周感受器為無髓鞘的C型纖維末梢，雖然這些瘙癢相關(guān)的C型纖維在解剖學(xué)上與痛覺的傳入纖維相同，但功能不同，這種在傳入神經(jīng)纖維中發(fā)現(xiàn)的慢傳導(dǎo)的C型纖維被認為是傳導(dǎo)瘙癢信號的特殊途徑。

    沖動由無髓鞘的C型纖維經(jīng)脊髓的背側(cè)傳至脊髓后角細胞，通過對側(cè)的脊髓丘腦束上傳至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并在丘腦與下丘腦之間形成網(wǎng)狀傳遞系統(tǒng)，直達軀體感覺皮層，繼而引起強烈的搔抓欲。

    外周和中樞形成特殊的反應(yīng)模式和投射是瘙癢形成的神經(jīng)通路基礎(chǔ)。皮膚角質(zhì)形成細胞在瘙癢的發(fā)病中具有重要作用。病理條件下，角質(zhì)形成細胞可以分泌細胞因子、胺類、神經(jīng)肽、神經(jīng)生長因子、類**和類花生酸等多種內(nèi)源性致癢物質(zhì)，**肥大細胞釋放組胺或直接**皮膚C型纖維末梢誘發(fā)皮膚瘙癢。

    組胺是最早發(fā)現(xiàn)的瘙癢介質(zhì)之一，其他介質(zhì)還包括蛋白酶、5??羥色胺、白介素??2、白介素??31、白三烯B4、乙酰膽堿、**樣肽等。肥大細胞等釋放多種瘙癢介質(zhì)，從而激活C型纖維末梢的瘙癢感受器，其中肥大細胞的解剖學(xué)位置和皮膚神經(jīng)傳入纖維很近，它們之間存在密切的遞質(zhì)聯(lián)系，相互應(yīng)答相互作用產(chǎn)生正反饋，引發(fā)瘙癢。

    二、尿毒癥瘙癢癥發(fā)病機制

    尿毒癥瘙癢的形成是一個復(fù)雜的病理生理過程，它與下列多種尿毒癥因素及非尿毒癥因素有關(guān)，但目前尚無可靠證據(jù)表明以下因素能夠***導(dǎo)致尿毒癥瘙癢的發(fā)生。

    1.皮膚水分含量減少：

    皮膚干燥是尿毒癥患者最常見的表現(xiàn)之一，原因可能為皮脂腺和汗腺的萎縮、外分泌功能障礙、皮膚角質(zhì)層pH升高和表皮中維生素A濃度的升高等。研究表明，有瘙癢表現(xiàn)的透析患者皮膚角化層的水分減少，皮膚干燥的嚴重程度與瘙癢的發(fā)生率存在顯著的相關(guān)性。

    2.免疫炎癥假說：

    該假說認為，尿毒癥瘙癢是一種系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，而非局部皮膚疾病。研究顯示，有瘙癢癥狀的透析患者，其免疫系統(tǒng)中的CXC趨化性細胞因子受體3（CXCR3）與γ??干擾素的表達均明顯高于無瘙癢癥狀的患者。

    此外，這些患者血清中的C反應(yīng)蛋白、IL??6等炎性標記物也較無瘙癢癥狀的患者有所增加，而血漿白蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白水平較無瘙癢者減低，表明尿毒癥瘙癢發(fā)生的本質(zhì)是一種炎癥反應(yīng)。

    3.**類物質(zhì)假說：

    **樣物質(zhì)是一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)，是免疫系統(tǒng)中重要的調(diào)節(jié)因子，尿毒癥瘙癢與機體皮膚細胞和淋巴細胞的**類μ??受體過度表達有關(guān)，這是內(nèi)源性**系統(tǒng)的紊亂引起的。

    尿毒癥患者血清中β??內(nèi)啡肽/強啡肽比值的升高可導(dǎo)致μ受體的過度激活，同時伴隨κ受體的下調(diào)。κ受體激動劑納呋拉啡和μ受體拮抗劑納曲酮可改善血透患者的瘙癢癥狀，這也進一步證實了**類物質(zhì)在瘙癢發(fā)生中的可能作用。

    4.組胺與甲狀旁腺激素機制：

    血漿中組胺水平的升高可能與瘙癢的發(fā)生有關(guān)。PTH能**肥大細胞增生，進而引起組胺釋放增加。有研究顯示，尿毒癥皮膚瘙癢患者血清中組胺水平較無皮膚瘙癢者明顯增高，用5 羥色胺3受體拮抗劑在一定程度上能起到抑制瘙癢的作用。

    但是患者皮膚瘙癢的嚴重程度與血漿中組胺水平的高低并無一定的聯(lián)系。有報道稱，行甲狀旁腺切除術(shù)后的患者，其瘙癢癥狀可完全消失。但是，并不是所有甲狀旁腺功能亢進的患者都會有瘙癢的發(fā)生。

    此外，真皮細胞的增生與血清PTH濃度沒有直接關(guān)系，而無瘙癢患者的肥大細胞數(shù)量和血清PTH濃度與尿毒性瘙癢患者相比，也無明顯區(qū)別。另外，PTH可進一步促進鈣鹽、鎂鹽等在皮膚的沉積，引起皮膚瘙癢。

    此外，尿毒癥瘙癢的發(fā)生還與透析方案的選擇、蛋白質(zhì)衍生物、貧血等有關(guān)。部分血液透析的尿毒癥患者瘙癢癥狀增加，其原因可能是透析增加了患者與致癢物質(zhì)（如消毒用的碘、環(huán)氧樹脂，福爾馬林、環(huán)氧乙烷及甲醛等）的接觸。

    三、尿毒癥瘙癢癥的臨床表現(xiàn)

    尿毒癥皮膚瘙癢主要表現(xiàn)為全身或局部不同程度的瘙癢，發(fā)生部位以背部、四肢、胸部和頭部為常見。尿毒癥瘙癢癥輕重不一，癥狀較輕者可間歇發(fā)作，每次持續(xù)若干分鐘，而癥狀較重者可持續(xù)較長時間發(fā)作，夜間往往是癥狀最重的時候。

    許多因素（如高溫、出汗和情緒激動等）可加重瘙癢，寒冷、熱水沖淋可減輕癥狀。瘙癢程度與患者年齡、性別、所患腎臟病類型無明顯相關(guān)。由于瘙癢是患者的主觀感覺，有明顯的個體差異。

    目前最常使用的瘙癢程度評價方法是可視模擬評分法（Visual**oguescale，VAS），即用一條長約10cm的游動標尺，一面標有10個刻度，兩端分別為“0分”端和“10分”端。

    “0分”表示無癢，“10分”表示難以忍受的瘙癢，測評時將有刻度的一側(cè)背向患者，患者根據(jù)自己的感受，在0～10分之間標出自己的瘙癢程度。VAS＜4.0為輕度瘙癢癥，4.0～6.9為中度瘙癢癥，VAS＞7.0則為重度瘙癢癥。

    研究顯示，中重度尿毒癥瘙癢癥分別占瘙癢癥患者28.0%和25.7%[9]。尿毒癥患者皮膚經(jīng)搔抓后可出現(xiàn)繼發(fā)性損害，如抓痕、血痂、色素沉著、濕疹和皮膚肥厚，也可產(chǎn)生表皮脫落、反復(fù)感染、結(jié)節(jié)癢疹和皮膚苔蘚樣變等皮膚損傷。

    尿毒癥瘙癢還可引起患者睡眠障礙、焦慮、抑郁，形成慢性疲勞，極大地影響患者的生活質(zhì)量。研究顯示，重度瘙癢癥患者中，30.48%受到持續(xù)不斷的瘙癢影響，15.67%夜間無法入眠；中度瘙癢癥為10.42%受到持續(xù)不斷的瘙癢影響，2.08%夜間無法入眠。

    中重度瘙癢癥與抑郁癥狀調(diào)整后比值比（adjustedoddsRatio，AOR）分別為1.51和1.73。DOPPS研究認為，瘙癢雖然不是導(dǎo)致CKD患者死亡的直接因素，但睡眠質(zhì)量是影響CKD患者預(yù)后的一個重要因素。Narita等則認為，重度尿毒癥瘙癢癥與死亡率有關(guān)，危險比（HazardRatio，HR）為1.595。

    四、尿毒癥瘙癢癥的治療

    由于尿毒癥瘙癢癥由多種因素引起，確切的病因尚不十分明確，治療方法雖有多種，但沒有一種藥物或方法能達到滿意的療效。

    1.尿毒癥瘙癢癥的常用治療方法

    （1）局部治療：

    不含香水及其他添加劑的皮膚潤滑劑可提高角質(zhì)層的水合作用，防止水分蒸發(fā)，從而改善皮膚干燥。非隨機對照研究顯示，含水性80%的皮膚潤滑劑可明顯改善尿毒癥患者瘙癢癥狀。

    從辣椒植物中提取的辣椒辣素可有效減少皮膚表面C型神經(jīng)末梢的P物質(zhì)釋放而減輕瘙癢。隨機對照研究顯示，中重度瘙癢的患者每天4次局部應(yīng)用0.025％辣椒辣素乳膏（Capsaicin），癥狀可得到明顯緩解。

    另一隨機對照研究卻認為，局部應(yīng)用0.05％辣椒辣素乳膏，未能明顯改善尿毒癥患者瘙癢癥狀。辣椒辣素在局部治療中可能顯示一定作用，但它并不適用于大范圍及全身的瘙癢癥狀?；颊叱Ｒ蚱湟馃茦犹弁炊鵁o法堅持使用，且由于費用原因，辣椒辣素未能得到廣泛應(yīng)用。

    他克莫司可以阻止Th1淋巴細胞的分化，從而抑制IL??2的產(chǎn)生。小樣本非隨機對照研究顯示他克莫司軟膏可一定程度改善瘙癢癥狀。美國FDA在2006年指出，鑒于在動物實驗中使用他克莫司乳膏會增加皮膚癌的危險性，因此不贊成長期使用。

    Young等進行的一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，1%普莫卡因洗液可使尿毒癥患者的瘙癢程度下降61%，而對照組為12%。這預(yù)示著普莫卡因作為一種安全、方便、有效的局部止癢藥，未來可能廣泛用于尿毒癥瘙癢患者。

    （2）物理治療：

    寬譜中波紫外線（UVB，波長280～315nm）對尿毒癥瘙癢的治療有一定幫助。UVB緩解瘙癢的確切機制尚不清楚，可能與抑制淋巴細胞活性，減少淋巴因子生成有關(guān)。一項薈萃分析[17]入組了3項隨機對照研究和3項觀察性研究，顯示**法可有效緩解尿毒癥瘙癢癥狀，無明顯不良反應(yīng)。

    （3）系統(tǒng)治療：

    加巴噴丁是一種γ??氨基丁酸類似物。具有抗驚厥作用。每次透析后給予患者服用100～300mg（起始劑量100mg）的加巴噴丁，可有效減輕尿毒癥患者的瘙癢癥狀。其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在神經(jīng)毒性方面，包括頭暈、嗜睡，有時也有疲勞和惡心等副作用。

    李林、梅長林等用100～300mg加巴噴丁治療頑固性尿毒癥皮膚瘙癢癥，12周后皮膚瘙癢癥狀明顯改善，瘙癢分布范圍減小，發(fā)作頻率降低，睡眠明顯改善，VAS評分較治療前顯著下降。

    服用加巴噴丁患者中，36%出現(xiàn)嗜睡、頭暈，而癥狀均在1周內(nèi)減輕或消失，沒有患者因此中斷治療；未觀察到嚴重不良反應(yīng)。**類κ??受體激動劑納呋拉啡（Nalfurafine，TRK??820）可通過激活κ??受體而抑制瘙癢的產(chǎn)生，具有較高的安全性。

    目前，納呋拉啡經(jīng)靜脈給藥，在患者血液透析后使用，可明顯減輕瘙癢程度、搔抓以及睡眠障礙，但可能會造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)如眩暈、失眠、頭痛、困倦、惡心等不良反應(yīng)。**類μ 受體拮抗劑納曲酮（Naltrexone）是否能改善透析患者的瘙癢癥狀仍有爭議。

    一項隨機對照研究顯示5??HT3受體拮抗劑昂丹司瓊（Ondansetron）對尿毒癥患者瘙癢癥狀無明顯改善作用。但是Layegh等的研究表明，另一種高選擇性5??HT3受體拮抗劑格拉司瓊（Granisetron）則可以減輕尿毒癥瘙癢癥狀。

    Silva等通過交叉對照試驗觀察到，服用沙力度胺（Thalidomide）后，80％透析患者的瘙癢癥狀有所改善。但由于它的致畸作用，沙力度胺僅用于非生育計劃的患者。長期服用沙力度胺還可導(dǎo)致多發(fā)性神經(jīng)病。

    2項隨機對照研究顯示，口服活性炭(6g/d)可明顯改善尿毒癥瘙癢癥狀。尼麥角林是一種多巴胺受體激動劑及部分α??腎上腺素阻斷劑。一項交叉對照試驗顯示，尼麥角林（口服30mg/d或透析中靜脈使用5mg）可有效緩解尿毒癥瘙癢。

    抗組胺藥物是臨床上常用的控制皮膚瘙癢藥物，如撲爾敏、酮替芬、西替利嗪、阿司咪唑、氯雷他定等，但是療效不盡人意，而且到目前為止缺乏足夠的臨床證據(jù)。

    （4）腎臟替代及相關(guān)治療：

    包括充分透析、甲狀旁腺手術(shù)，腎移植等。多項研究表明，血液透析聯(lián)合血液灌流可有效緩解頑固性尿毒癥瘙癢。對于某些患者，控制血清鈣離子，降低磷酸根離子和控制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進也可以改善瘙癢癥狀。

    腎移植后患者的皮膚瘙癢可消失，而充分透析的效果遠不如腎移植，由此也說明單用尿毒癥毒素不足以解釋尿毒癥患者皮膚瘙癢的病因。其他白三烯受體拮抗劑（如孟魯司特）和精神藥物（如多塞平）等對患者瘙癢癥狀的改善也有促進作用。多塞平可同時改善焦慮、抑郁癥狀，建議監(jiān)測多塞平血藥濃度。

    2.尿毒癥瘙癢癥的分級治療

    （1）三級治療法：

    由JamisonD等提出以下分級治療方案。一級治療：局部或全身使用皮膚潤滑劑；局部應(yīng)用0.025％～0.1％辣椒辣素乳膏4～5次/天；提高血液透析充分性；口服抗組胺藥物。

    二級治療：口服加巴噴丁100～300mg，血液透析后3次/周；口服多塞平10mg2次/天；紫外線B（UVB）照射3次/周；局部使用2.2%γ??亞麻酸乳膏（月見草油）2次/天。

    三級治療：局部使用0.1%他克莫司軟膏2次/天；口服沙力度胺100mg1次/天；口服活性炭6g1次/天；透析中靜脈使用尼麥角林5mg/次；口服格拉司瓊1mg2次/天；納呋拉啡5μg血液透析后3次/周；腎移植。

    （2）五級治療法：

    由Lucio Manenti等提出在提高血液透析充分性、治療甲旁亢并糾正鈣磷代謝紊亂的前提下，進行以下治療。一級治療：局部使用2.2%γ??亞麻酸乳膏2次/天。

    二級治療：口服加巴噴丁100mg血液透析后3次/周。三級治療：口服加巴噴丁300mg血液透析后3次/周。四級治療：紫外線B（UVB）照射3次/周。五級治療：局部使用**法。

    五、小結(jié)

    尿毒癥瘙癢癥是終末期腎臟病患者的常見并發(fā)癥之一，發(fā)生率高，除了瘙癢癥狀，還可引起患者焦慮、抑郁、睡眠障礙、慢性疲勞，嚴重影響著患者的生活質(zhì)量，且與尿毒癥死亡相關(guān)。

    目前臨床使用藥物治療僅能夠部分緩解癥狀。由于發(fā)病機制尚未完全闡明，尿毒癥瘙癢的治療仍然面臨著挑戰(zhàn)，需要進一步深入研究。