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    就像與體內(nèi)大多數(shù)其他組織一樣，小腸有一個(gè)小儲(chǔ)存庫，里面儲(chǔ)存著一些可以分化為更成熟的、特化細(xì)胞類型的不成熟成體干細(xì)胞。在此之前，人們還沒有好的方法來大量地培養(yǎng)這些干細(xì)胞，原因在于它們只有與被稱作潘氏細(xì)胞（Paneth cell）的支持性細(xì)胞接觸時(shí)才保持未成熟的狀態(tài)。

    現(xiàn)在，來自麻省理工學(xué)院（Massachusetts Institute of Technology）等機(jī)構(gòu)的研究人員在《自然-方法》（Nature Methods）雜志上報(bào)告稱，他們找到了一種方法用兩種小分子替代潘氏細(xì)胞來維持干細(xì)胞并促進(jìn)它們增殖。在包含這些分子的實(shí)驗(yàn)皿中培養(yǎng)干細(xì)胞，它們能夠無限期地停留在不成熟狀態(tài)；通過添加抑制劑和激活劑等其他的分子，研究人員可以控制最終生成的細(xì)胞類型。

    論文的資深作者 Robert Langer 教授表示，這為某天為腸病患者構(gòu)建出新的腸道到進(jìn)行藥物安全和藥效篩查，完成各種各樣的事情打開了大門。

    腸內(nèi)壁具有幾個(gè)重要功能。一些細(xì)胞專門吸收來自消化食物的營養(yǎng)物質(zhì)，另一些細(xì)胞形成一個(gè)屏障分泌粘液，以及阻止病毒和細(xì)菌進(jìn)入細(xì)胞。還有另外一些細(xì)胞當(dāng)存在外來病原體時(shí)負(fù)責(zé)向免疫系統(tǒng)發(fā)出警報(bào)。

    腸上皮層上有許多稱之為隱窩（crypt）的小凹陷。一個(gè)小上皮干細(xì)胞池定位在每個(gè)隱窩的底部，不斷地補(bǔ)充特化的腸上皮細(xì)胞，后者只能存活大約5天。這些干細(xì)胞可以變成所有的腸上皮細(xì)胞類型，但卻沒有胚胎干細(xì)胞的多能性，不能變成機(jī)體所有的細(xì)胞類型。

    如果科學(xué)家們能夠獲得大量的腸上皮干細(xì)胞，就可以利用它們來幫助治療上皮層損傷的胃腸道疾病。近期的一些動(dòng)物研究表明，將腸干細(xì)胞傳送到腸道，它們可以附著到潰瘍上，幫助再生健康組織，從而為治療潰瘍性結(jié)腸炎提供了一種潛在新療法。

    研究人員表示，還可以利用這些干細(xì)胞來生成大量的特化細(xì)胞，用于藥物研發(fā)和測試。杯狀細(xì)胞（goblet cell）可幫助控制針對食物蛋白的免疫反應(yīng)，獲得大量這樣的細(xì)胞科學(xué)家們可以研究食物過敏；腸內(nèi)分泌細(xì)胞可釋放饑餓激素，得到這些細(xì)胞他們能夠測試肥胖新療法。

    研究人員指出，如果能夠找到一些方法對大量的、這些非常特異的細(xì)胞類型進(jìn)行高通量篩查，那么，就有可能能夠?yàn)閺难仔阅c病到糖尿病等一些疾病鑒別出新的靶點(diǎn)及開發(fā)出全新的藥物。

    控制細(xì)胞命運(yùn)

    論文的另一作者 Hans Clevers 教授早在 2007 年就已鑒定出了腸上皮干細(xì)胞的一種標(biāo)志物，即蛋白Lgr5.此外，他還鑒定出生長因子，利用這些生長因子就能夠讓給這些干細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室盤碟中少量增殖和自發(fā)性分化為成熟細(xì)胞，從而形成被稱作類器官（organoid）的小型結(jié)構(gòu)。

    在這項(xiàng)最新研究中，研究人員想要弄清楚如何能夠在維持干細(xì)胞增殖的同時(shí)阻止它們分化，生成幾近純的干細(xì)胞群。由于干細(xì)胞一離開潘氏細(xì)胞就會(huì)開始分化，一直以來很難做到這一點(diǎn)。

    潘氏細(xì)胞控制了 Notch 和 Wnt 兩條信號(hào)通路，這兩條通路尤其是在胚胎發(fā)育過程中協(xié)調(diào)了細(xì)胞增殖。研究人員確定了兩個(gè)小分子：丙戊酸和CHIR-99021,可協(xié)同作用誘導(dǎo)干細(xì)胞增殖，阻止它們分化為成熟細(xì)胞。

    當(dāng)研究人員在包含這些小分子的培養(yǎng)皿中培育小鼠腸干細(xì)胞時(shí)，他們獲得了包含70-90%干細(xì)胞的大細(xì)胞簇。

    在研究人員獲得幾乎純的干細(xì)胞群之后，他們證實(shí)他們能夠通過添加影響Wnt和Notch信號(hào)通路的其他一些因子，來驅(qū)使這些細(xì)胞發(fā)育成特殊的腸細(xì)胞類型。研究人員利用不同的抑制劑和激活劑組合，驅(qū)使干細(xì)胞分化為了特定的成熟細(xì)胞群。

    研究人員發(fā)現(xiàn)，這種方法也適合于小鼠胃細(xì)胞和結(jié)腸細(xì)胞。他們也證實(shí)這兩種小分子改善人腸道干細(xì)胞的增殖。他們目前正在構(gòu)建移植到病人體內(nèi)的腸道組織和開發(fā)快速地測試藥物對腸道細(xì)胞影響的新方法。

    未參與該研究的哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授 Ramesh Shivdasani 表示，這些細(xì)胞的另一個(gè)潛在應(yīng)用是：研究干細(xì)胞具有自我更新和發(fā)育為其他細(xì)胞類型這一特殊能力的基礎(chǔ)生物學(xué)。關(guān)于干細(xì)胞我們還有許多未知的東西。無法獲得大量這樣的細(xì)胞，很難開展任何的實(shí)驗(yàn)。這項(xiàng)研究為開發(fā)出一種系統(tǒng)的、敏銳的、可靠的方法來闡析腸干細(xì)胞生物學(xué)開啟了大門。