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    抑郁障礙是導致非自然死亡和持續(xù)性殘疾的主要原因之一。但其確切發(fā)病機制目前尚不清楚。單胺遞質系統(tǒng)和抑郁障礙的關系是迄今為止研究最多、了解最深的方向之一?，F有的抗抑郁藥都是通過單胺能機制起作用，但是這些抗抑郁藥還有很多的局限性，如起效延遲、治療中的一些不良反應影響著治療依從性，和停藥后可能的撤藥反應等。目前越來越關注抑郁障礙發(fā)病的非單胺能機制，如神經發(fā)育異常和生物節(jié)律紊亂。本綜述總結了抑郁障礙生物節(jié)律紊亂病理機制的研究進展。

    一、生物節(jié)律及其作用

    1．生物節(jié)律：早在18世紀，法國科學家Jean-Jacques就描述了植物葉子運動的生物節(jié)律獨立于外界光線明暗時間，因而提出了自然界存在生物鐘，即能產生周期性節(jié)律且獨立于任何外界的周期，比如外界光暗周期的影響。

    有機體這種生理節(jié)律就是生物節(jié)律，其形成與地質循環(huán)有關，比如地球的自轉和公轉產生白天和黑夜、夏季和冬季，使有機體適應環(huán)境的周期性波動，因此有機體表現出與日周期、季節(jié)周期同步的節(jié)律。晝夜節(jié)律(circadian  rhythms)是生物節(jié)律之一，是有機體在內部生物鐘控制下產生的生物化學、生理學、行為過程的約為24h的循環(huán)周期。

    2．晝夜節(jié)律的調節(jié)：20世紀70年代，研究者報道視交叉上核的損害可導致晝夜節(jié)律消失，顯示視交叉上核是哺乳動物機體內晝夜節(jié)律的起搏器或生物鐘，其調節(jié)著每天的睡眠覺醒周期、代謝過程、激素釋放、核心體溫、食欲及身體其他生理活動的節(jié)律。大部分哺乳動物的視交叉上核產生略長于24 h的晝夜節(jié)律。

    視交叉上核自身的節(jié)律性主要受光信息影響。視網膜節(jié)細胞軸突構成的視網膜下丘腦束（從眼球至視交叉上核）是外界光信息進入視交叉上核的主要途徑。通過多突觸連接，視交叉上核有效抑制上交感神經節(jié)（給予松果體去甲腎上腺素能刺激）的活性，此環(huán)路使光線抑制松果體分泌及釋放褪黑素。褪黑素為非光學信號，其與光學信號相互作用控制著晝夜節(jié)律，是重要的生物節(jié)律和睡眠同步劑，其分泌與晝夜、季節(jié)周期緊密相連。在夜晚，晝行和夜行哺乳動物體內的褪黑素均會出現1個峰值。在正常人，褪黑素在睡眠開始前2h，夜間核心體溫剛開始下降前開始分泌，血漿皮質醇的濃度在傍晚達到最低點，在清晨即醒來不久達到最高點。褪黑素也通過與褪黑素1型(MT1)和褪黑素2型(MT2)受體作用于視交叉上核神經元。這樣，環(huán)境的光暗循環(huán)持續(xù)不斷地影響視交叉上核，使之將有機體的所有功能和行為與外界光暗交替同步。除光信息外，日常行為活動（進食時間，睡眠，情緒，工作，活動等）同樣影響視交叉上核的輸出。另外，除MT1、MT2受體外，源自中縫核的5一羥色胺(5-HT)神經投射通過作用于5-HT受體（5-HT2C受體和其他5-HT受體）調節(jié)視交叉上核。

    近年來，有關生物鐘分子遺傳學機制的研究較多。現已發(fā)現8個生物鐘基因( Bmall，Clock，Perl，Per2，Per 3，Cryl，Cry 2，Timeless)，這些基因及其所表達的蛋白質產物組成反饋環(huán)形成晝夜節(jié)律。但是，生物鐘的形成機制非常復雜，如現已識別出很多新的生物鐘成分，增加了生物鐘調節(jié)機制的復雜度；其次，決定生物鐘功能的不僅限于蛋白的轉錄水平，生物鐘蛋白轉錄后的修飾過程也起非常重要作用；而且，染色體重構也對調節(jié)生物鐘主要蛋白的表達起關鍵作用。

    3．晝夜節(jié)律的作用：愛因斯坦曾說：“時間存在的惟一意義是不使所有事件同時發(fā)生。”這話同樣也適用于生物學，即事件應該在恰當時機也就是生物環(huán)境處于恰當狀態(tài)時發(fā)生。因此，恰當的同步化是健康有機體的特征；而缺少同步化時則可能誘導各種癥狀發(fā)生。如快速動眼期的肌肉放松狀態(tài)如果發(fā)生在其他時間，醒著的人可能有不能移動感或突然癱倒或在快速動限期將侵略性的夢付諸行動。

    晝夜節(jié)律系統(tǒng)協(xié)調包括睡眠覺醒、體溫調節(jié)、內分泌、免疫、心血管、代謝系統(tǒng)在內的關鍵的生理組成部分，對于維持每天的睡眠覺醒周期和幸福感起著主要作用。晝夜節(jié)律紊亂可能導致癌癥、睡眠障礙、易激惹、注意力不集中、胃腸道和心臟疾病。晝夜節(jié)律紊亂導致疾病的機制還有待進一步研究。

    二、抑郁障礙與晝夜節(jié)律紊亂

    1．抑郁障礙的晝夜節(jié)律紊亂表現：抑郁障礙患者晝夜節(jié)律紊亂表現形式的差異很大，有些患者為時相提前，表現為人睡早、早醒，褪黑素、皮質醇、去甲腎上腺素提前分泌；而另有些患者為時相延遲，即入睡困難、晚醒；還有些患者為生物節(jié)律（包括核心體溫、褪黑素、皮質醇的血漿濃度和睡眠覺醒時間）彼此間及與外部環(huán)境節(jié)律同步性的異常，關鍵的生理周期如睡眠、情緒、認知等之間聯系的崩潰導致多種睡眠類型、過度睡眠、覺醒時疲勞、情緒低落和認知削弱。抑郁障礙也常表現為某些晝夜節(jié)律的關鍵特征如核心體溫和皮質醇血漿濃度波動幅度減小。此外，抑郁狀態(tài)時每天情緒的變化及早醒是抑郁障礙的診斷標準之一；情緒的季節(jié)變化是季節(jié)性情感障礙的診斷標準之一。

    睡眠節(jié)律紊亂是大部分抑郁障礙患者的核心臨床表現，如睡眠潛伏期延長，夜間覺醒次數多，白天則出現睡眠增多、容易疲勞或打盹。多導睡眠監(jiān)測儀的檢測顯示，抑郁障礙患者的睡眠結構的改變包括慢波睡眠減少，快速動眼睡眠減少，第1個快速動眼睡眠的潛伏期縮短，1期、2期睡眠時間增加?？焖賱友鬯哂蓵円构?jié)律系統(tǒng)調節(jié)，非快速動眼睡眠（1期、2期和慢波睡眠）主要由同步睡眠系統(tǒng)調節(jié)。因此，抗抑郁治療的目標則不僅要恢復睡眠覺醒的形式，還要再同步化依賴晝夜節(jié)律的生物特征及其與外部環(huán)境間的聯系。

    2．晝夜節(jié)律紊亂是抑郁障礙的原因和病理機制之一：抑郁障礙與晝夜節(jié)律紊亂間的相互關系很早就被研究者所注意，并提出了晝夜節(jié)律紊亂可能是抑郁障礙的重要發(fā)生機制之一。有研究結果提示，生物節(jié)律紊亂與情感障礙有一些共同的遺傳學危險因素及類似的環(huán)境決定因素。在大鼠、小鼠、人類單胺氧化酶A的啟動子中發(fā)現共同的CLOCK/BMAL1或NPAS2/BMAL1二聚體的潛在結合位點（E-Box成分），生物鐘蛋白能調節(jié)單胺氧化酶A的啟動子，且E-Box成分的活性表現出晝夜節(jié)律性。另外，生物鐘CLOCK基因第19個外顯子缺失的變異小鼠中腹側被蓋區(qū)單胺能神經元活動增加，并與情感障礙患者的行為表型相關；個體表現出食欲刺激的獎賞值改變，抑郁和焦慮樣行為。并且，生物胺能神經元調節(jié)生物鐘基因的表達，如體外培養(yǎng)的紋狀體神經元表達多巴胺受體和生物鐘基因，多巴胺2型(D2)和多巴胺3型(D3)受體激動劑喹吡羅對鼠類CLOCK和PER1表達有抑制作用，D1受體激動劑SKF38393對鼠類PER1、CLOCK、mNPAS2和BMAL1有普遍刺激作用；體內研究也顯示，系統(tǒng)給予多巴胺受體激動劑對紋狀體生物鐘基因表達有類似作用，小鼠紋狀體喹吡羅誘導mPerl蛋白水平改變。綜上所述，分子鐘和多巴胺系統(tǒng)似存在密切聯系。這從分子水平上解釋了晝夜節(jié)律與抑郁障礙癥狀上的聯系。

    最近，有人報道了關于晝夜節(jié)律與細胞因子的關系。抑郁障礙患者存在免疫激活和細胞因子增高現象，且細胞因子升高可能是抑郁障礙發(fā)生的原因之一。在光線剝奪的持續(xù)黑暗環(huán)境后，大鼠出現抑郁樣行為，這與海馬細胞增殖減少相關。此時生物學誘導的抑郁狀態(tài)與血漿白介素一6、海馬白介素一6、白介素-1I型受體水平的升高有關，也改變了海馬生物鐘基因per2和npas2蛋白水平。使用轉錄因子NF-KB通路的藥物阻斷劑顯示，NF-KB信號介導持續(xù)黑暗環(huán)境對抑郁樣行為、海馬細胞增殖、大腦和血漿白介素一6表達水平、生物鐘基因表達調節(jié)的作用，且持續(xù)黑暗環(huán)境的大鼠海馬NF-KB的活性增加。白介素一6基因（NF-KB的目標基因之一）敲除的大鼠未出現持續(xù)黑暗環(huán)境誘導的抑郁樣行為，表明白介素一6在此過程中的中樞性作用。

    晝夜節(jié)律與單胺系統(tǒng)間存在密切聯系。單胺神經遞質的合成、分泌及其受體功能受晝夜節(jié)律的影響，使用免疫印跡法分別測量視交叉上核損壞和假損壞的大鼠內側前額葉皮質、伏隔核、尾狀核多巴胺轉運體及酪氨酸羥化酶在光照4h及黑暗8h的表達；視交叉上核假損壞的大鼠內側前額葉皮質多巴胺轉運體在光照4h的表達低于黑暗8h，而視交叉上核損壞的大鼠無差異；視交叉上核假損壞的大鼠伏隔核多巴胺轉運體在光照4h的表達高于黑暗8h，視交叉上核損壞的大鼠無差異；尾狀核多巴胺轉運體的表達不受時間或視交叉上核的影響。內側前額葉皮質酪氨酸羥化酶的水平不受時間或視交叉上核的影響；視交叉上核假損壞的大鼠伏隔核酪氨酸羥化酶的水平在黑暗8h更高，視交叉上核損壞的大鼠高的更明顯；視交叉上核假損壞的大鼠尾狀核酪氨酸羥化酶的水平輕度提高，視交叉上核損壞的大鼠無差異。因此，多巴胺轉運體和酪氨酸羥化酶在上述腦區(qū)的表達差異依賴于視交叉上核。

    從臨床角度看，很早就有關于晝夜節(jié)律紊亂與抑郁障礙或相關情感障礙間潛在聯系的假設。如光照時間不足所致的晝夜節(jié)律紊亂是季節(jié)性情感障礙的成因；晝夜節(jié)律功能紊亂是多種神經精神疾病的主要危險因素。晝夜節(jié)律紊亂可導致如下表型：抑郁情緒、白天疲勞、注意力不集中、骨骼肌疼痛、正常的主觀白天能量水平變化消失。研究顯示，抑郁障礙患者夜間褪黑素的釋放減少，這可能和抑郁障礙患者睡眠紊亂有關。大約90%的抑郁障礙患者有睡H民質量差的主訴。

    關于晝夜節(jié)律紊亂如何誘發(fā)抑郁障礙，研究顯示與抑郁障礙發(fā)生有關的腦區(qū)同時和睡眠覺醒周期有關。一些抗抑郁藥治療起效后，部分患者的睡眠質量會隨之改善，另外有些抗抑郁藥治療引起失眠或過度鎮(zhèn)靜。這些現象提示，抑郁障礙與晝夜節(jié)律之間有著共同的中樞調節(jié)環(huán)路。并且，抑郁障礙患者血漿皮質醇濃度增加，皮質醇節(jié)律紊亂，而持續(xù)的高皮質醇血癥可導致快感缺乏及代謝改變。因此，皮質醇節(jié)律紊亂可能誘發(fā)抑郁障礙。此外，晝夜節(jié)律紊亂和情感障礙有共同的遺傳學危險因素和類似的環(huán)境決定因素。相關的環(huán)境因素包括持續(xù)長時間睡眠紊亂、酒精和其他物質濫用、越經線旅行、輪班工作、其他軀體情況（如急性感染）。以恢復正常晝夜節(jié)律功能為目標的行為和藥物干預不僅可明顯改善患者情緒，亦可明顯改善認知和白天疲勞。

    3．調節(jié)晝夜節(jié)律可能是抗抑郁治療的機制之一：最近的一些研究顯示，電休克治療和作用于多巴胺能和5-HT能神經遞質系統(tǒng)的藥物（單胺氧化酶抑制劑、氟西汀、米帕明等）有相似的作用模式；要么通過直接抑制糖原合成酶3（GSK3），要么通過使其磷酸化。CSK3涉及很多細胞功能，參與單胺能信號的調節(jié)、神經保護作用、神經可塑性、糖皮質激素和雌激素活性調節(jié)及晝夜節(jié)律調節(jié)；GSK3還是生物鐘的中樞調節(jié)器，因此對晝夜節(jié)律的調節(jié)也是藥物發(fā)揮其治療效果的機制之一。鋰鹽是難治性抑郁障礙常用的情感穩(wěn)定劑，大量證據支持鋰鹽的治療作用可能和其對生物鐘的直接作用有關。鋰鹽能劑量依賴性地延長嚙齒類動物晝夜節(jié)律周期，延長體外培養(yǎng)的視交叉上核神經元的放電周期，其分子機制之一可能是抑制GSK3。如鋰鹽治療的大鼠和GSK3敲除大鼠能延長大鼠纖維母細胞的mPer2周期，GSK3促進了與負反饋環(huán)和正反饋環(huán)（REV-ERBα）連接的PER2的磷酸化，這些反饋調節(jié)蛋白分別調節(jié)PER2的定位和穩(wěn)定性。也有證據顯示GSK3β -50的T/C單核苷酸多態(tài)性等位基因頻率的作用，CSK3β為T/T等位基因的雙相情感障礙患者起病年齡早，鋰鹽治療效果不如T/C或C/C等位基因患者。另外，鋰鹽對形成分子鐘負反饋環(huán)的關鍵過程——周期性隱花色素異質二聚體的入核也有作用，這可能是通過抑制GSK3β的活性起作用。

    基于目前的研究結果，晝夜節(jié)律及其調節(jié)環(huán)路是抗抑郁藥開發(fā)的重要靶點之一，已經有一些調節(jié)晝夜節(jié)律的化合物作為篩查抗抑郁藥的候選藥物，現在已經上市的藥物是阿戈美拉汀。在篩選抗抑郁藥的經典動物模型中，包括獲得性無助、強迫游泳試驗中，阿戈美拉汀表現出了顯著的抗抑郁效果；不同于單一的褪黑激素受體激動劑，多項安慰劑對照試驗結果顯示，阿戈美拉汀抗抑郁療效顯著優(yōu)于安慰劑，長期治療可減少抑郁障礙的復發(fā)風險。與其他活性抗抑郁藥相比，阿戈美拉汀表現出起效迅速、不良反應與安慰劑相當，以及較少的停藥反應等特點。這些特點為抑郁障礙的晝夜節(jié)律異常機制提供了更直接的證據。

    抑郁障礙的病理機制目前尚未完全清楚。自20世紀70年代，研究者開始關注抑郁障礙與生物節(jié)律紊亂間的相互關系，并提出生物節(jié)律紊亂可能是抑郁障礙的重要發(fā)生機制之一，抑郁障礙與生物節(jié)律的調節(jié)中樞、功能蛋白及其調控基因有很多相似性，并且抑郁障礙患者的核心臨床表現，為生物節(jié)律紊亂的特點。一些抗抑郁治療對生物節(jié)律有重要調節(jié)作用，未來的研究將有助于闡明生物節(jié)律與抑郁障礙病理機制的相互關系。

    作者：首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院精神科（王平）；北京大學精神衛(wèi)生研究所（司天梅）