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    生物制劑為炎癥性腸?。↖BD）治療帶來了革命性的變化。然而，并非所有患者均需生物治療?；颊吆Y選依賴于臨床特征、既往對其他治療的應答及并發(fā)癥等。有效的指南及患者篩選方案能指導克羅恩?。–D）患者一線生物治療的選擇。在循證資料方面，英夫利西（IFX）臨床研究證據(jù)最多。其他生物制劑[阿達木（ ADA）、賽妥珠（CZP）、那他珠（NAT）]對CD也顯示了相似的療效。

    一、IBD常規(guī)誘導治療

    鑒于糖皮質激素對IBD僅具有短期療效且不良反應顯著，從長遠觀點出發(fā)，在可用生物治療代替的情況下應限制長期應用糖皮質激素。

    盡管糖皮質激素是強有力的誘導緩解藥物，但對維持緩解無效。僅1/4患者應用糖皮質激素誘導緩解能獲得1年維持緩解。糖皮質激素治療內鏡下好轉并不常見。糖皮質激素與高感染發(fā)生率相關。

    目前廣泛認為包括局部作用糖皮質激素在內的糖皮質激素制劑僅適用于在有限的時期內誘導緩解，對維持緩解無效，不應用于緩解期患者。

    二、多少IBD患者需要生物治療

    并非所有IBD患者都需要生物治療。

    一項納入843例患者的初期隊列研究顯示，在患病最初10年內僅1/4患者使用免疫抑制劑，僅4%患者應用抗腫瘤壞死因子（TNF）制劑。另據(jù)估計，盡管生物治療在許多國家廣泛獲益，但目前僅有不到15%的患者應用抗TNF治療。

    三、生物制劑應用指征

    應根據(jù)臨床特征早期篩選需聯(lián)合應用免疫抑制劑和／或抗TNF制劑的CD患者。

    識別能預測不良預后的危險因素非常困難。目前尚無指標能明確指導生物治療的選擇。

    回顧性研究表明低齡、合并狹窄、起始需糖皮質激素治療、合并肛周疾病者預后不良，這類患者可能從早期應用IFX或免疫調節(jié)劑治療中獲益。有關基因型、血清學、免疫學指標應用于不良預后預測還處于研究階段。

    四、何種情況下應避免生物治療

    1.無炎性反應活動的纖維化狹窄CD患者：CD伴纖維化狹窄患者幾乎不能從生物治療中獲益。

    缺乏活動性炎性反應證據(jù)[如C反應蛋白（CRP）、內鏡檢查及X線檢查等]的纖維化狹窄CD患者通常對生物治療應答較差。

    2.感染及疫苗接種：在感染控制之前不能進行生物制劑治療。在應用生物制劑前應去除所有化膿灶，排除或治愈潛在感染（如肺結核、乙型肝炎或免疫缺陷病毒感染等）。近3個月內應用活疫苗者不宜進行生物治療。生物治療之前應排除潛伏性結核，必要時應回顧和更新疫苗接種狀態(tài)。

    3.腫瘤及其他禁忌：惡性腫瘤病史（除外非黑色素瘤皮膚癌）、淋巴細胞增生性疾病、嚴重充血性心力衰竭或神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病患者在存在其他治療選擇的情況下，不應接受抗TNF治療。

    一項針對CD患者應用抗TNF治療的Meta分析顯示，抗TNF治療組與對照組腫瘤發(fā)生率無差異。有關腫瘤病史患者應用抗TNF治療風險的資料有限。2009年8月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（ FDA）更新了標簽警告以提醒醫(yī)師注意在兒童和青少年中應用抗TNF治療時淋巴瘤和惡性腫瘤的發(fā)生。應用抗TNF治療必須充分權衡潛在獲益與潛在腫瘤風險之間的關系。

    五、生物制劑選擇

    基于現(xiàn)有關于給藥方式、臨床獲益、生存質量獲益及經(jīng)濟學分析證據(jù)，CD -線生物制劑選擇應根據(jù)患者個體差異、習慣及國家背景確定。

    目前為止，IFX具有歷時最長、最廣泛的治療CD臨床試驗數(shù)據(jù)和應用經(jīng)驗。有關其他生物制劑（ ADA、CZP、NAT）的研究顯示盡管受試人群不盡相同，但它們對CD具有相似的效果。

    六、何時開始生物治療

    1.難治性CD:生物治療適用于糖皮質激素抵抗、糖皮質激素依賴和／或免疫調節(jié)劑抵抗或不能耐受傳統(tǒng)治療方法的IBD患者。

    2.肛周瘺管性CD: CD復合性瘺管是生物制劑聯(lián)合外科治療適應癥。

    盡管抗生素治療對排泄性瘺管有效，但常復發(fā)。硫唑嘌呤僅在回顧性研究中顯示對約1/3的患者具瘺管愈合作用。對復合性瘺管應行抗TNF治療。聯(lián)合應用抗TNF制劑和環(huán)丙沙星可能更好地改善預后。然而，實現(xiàn)MRI直視下瘺管消失并不常見。

    研究表明，IFX誘導瘺管閉合作用強于ADA和CZP。在其他更有說服力的證據(jù)出現(xiàn)之前。IFX應列為瘺管性CD -線生物治療藥物。

    3.局部膿毒癥和膿腫：在生物治療開始之前，應消除所有膿性積液。

    4.難治性UC: IFX對難治性中、重度UC有效。IFX可誘導和維持緩解及黏膜愈合。目前尚不清楚停用IFX單用免疫調節(jié)劑是否能維持緩解。

    門診難治性中、重度活動性UC患者能從IFX治療中獲益，糖皮質激素依賴性UC患者通常使用硫唑嘌呤，但聯(lián)合硫唑嘌呤和IFX治療是否優(yōu)于單用尚不確定。在應用IFX治療前，應考慮結腸切除術及回腸肛管貯袋形成術，對于IFX治療無應答者往往需要外科治療。然而亦有研究表明經(jīng)一年IFX治療，結直腸切除風險能降低一半左右。

    5.急性重度UC:需入院治療且對靜脈應用糖皮質激素抵抗的重度UC患者，IFX能減少50%的結直腸切除率。IFX與環(huán)孢素效果比較尚待考證。

    有研究討論了靜脈應用糖皮質激素治療失敗的急性重度UC患者應用5 mg/kg單一劑量IFX的效果。90 d觀察期內71% （17/24）的患者避免了結腸切除術。但安慰劑組亦僅有33%  （7/21）行手術治療。說明藥物急救策略的潛力及IFX和環(huán)孢素的效果比較仍需考證。誘導后繼續(xù)應用IFX或硫唑嘌呤能減少復發(fā)，但尚不清楚哪種策略效果更佳。

    七、免疫調節(jié)劑在開始生物治療時的角色

    既往未曾應用嘌呤類藥物的CD患者開始生物治療，聯(lián)用IFX和硫唑嘌呤對誘導緩解和維持1年以上黏膜愈合效果良好。誘導緩解后最佳維持緩解策略及該聯(lián)合效應是否適合其他生物制劑尚有待研究。

    有研究顯示，聯(lián)用IFX和硫唑嘌呤僅對CRP升高和內鏡下黏膜損傷患者有效。硫唑嘌呤可能影響IFX免疫原性，其他原因尚未證實。目前尚無法確定聯(lián)合治療12個月后的最佳維持治療策略，朝單一用藥方向的治療策略較為合理。