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    肝衰竭是多種因素導(dǎo)致肝功能嚴(yán)重障礙，出現(xiàn)已凝血障礙、黃疸、肝性腦病和腹水等為主要表現(xiàn)的臨床癥候群。根據(jù)組織學(xué)特點(diǎn)和疾病進(jìn)展，我國(guó)2006年肝衰竭診療指南和2011年更新版肝衰竭診療指南，均把肝衰竭分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭（acute on chronic liver failure,ACLF）和慢性肝衰竭。目前我國(guó)肝衰竭的病因主要是HBV感染，臨床以ACLF為主，疾病進(jìn)展快，病死率高，因而受到廣泛關(guān)注，其中抗病毒治療是HBV-ACLF治療的難點(diǎn)與熱點(diǎn)。

    HBV活動(dòng)及反彈是ACLF重要促發(fā)因素

    研究表明，我國(guó)HBV相關(guān)ACLF占到全部ACLF病例的70%——82%,在干擾素是禁忌證的情況下，與核苷（酸）類似物抗病毒治療相關(guān)的因素列為可明確追尋的所有誘因之首。核苷（酸）類似物的中斷、減量導(dǎo)致病毒反彈，或耐藥引起的病毒學(xué)及生化學(xué)突破，是ACLF重要促發(fā)因素，占13.2%.其他促發(fā)或加重因素包括勞累（10.8%）、應(yīng)用肝毒性藥物（8.1%）、飲酒（3.5%）、腹腔感染（1.4%）。還有一大部分原因不明，推測(cè)有可能是其他病毒感染、肝內(nèi)外血管病變、手術(shù)、出血等。

    2009年亞太肝臟研究學(xué)會(huì)（APASL）首次以共識(shí)形式較系統(tǒng)闡述了ACLF定義，即在已存在或尚未發(fā)現(xiàn)的慢性肝病基礎(chǔ)上，出現(xiàn)黃疸和（或）凝血功能障礙為表現(xiàn)的急性肝損害，發(fā)病4周內(nèi)合并腹水和（或）肝性腦病，其中黃疸界定為血清膽紅素≥5mg/dL,凝血功能障礙為INR≥1.5,或者凝血酶原活動(dòng)度（PTA）<40%.同時(shí)，該共識(shí)也明確指出上述的慢性肝病基礎(chǔ)包括各種原因引起的代償期肝硬化、慢性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、膽汁淤積性肝病、代謝性肝病。此外共識(shí)還指出，急性打擊事件包括感染因素，如嗜肝和非嗜肝病毒感染，乙型肝炎（顯性或隱匿性）或丙型肝炎再活動(dòng)，引起肝損害的其他感染性病原體，非感染性病因包括最近4周內(nèi)飲酒，使用肝毒性藥物、草藥，自身免疫性肝炎或Wilson病發(fā)作，外科手術(shù)，未知肝毒性等病因，而對(duì)靜脈曲張破裂出血沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。

    歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）和美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）2011年發(fā)表的討論意見(jiàn)亦認(rèn)為ACLF多與急性打擊事件有關(guān)，在已存在慢性肝病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性惡化，這與多系統(tǒng)器官衰竭而導(dǎo)致3個(gè)月死亡率增加相關(guān)，概念著重強(qiáng)調(diào)了器官衰竭，但基礎(chǔ)肝病界定為肝硬化，即 “肝硬化亞組患者發(fā)生器官衰竭并隨之需要住院治療的綜合征，可有或不能夠被識(shí)別的促發(fā)因素病死率增加”.

    雖然國(guó)內(nèi)外對(duì)ACLF的認(rèn)識(shí)和定義并不完全相同，但從該病的臨床特點(diǎn)來(lái)看，ACLF是在慢性肝病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)急劇肝功能失代償?shù)呐R床癥候群，但是與失代償期肝硬化不同。ACLF在平時(shí)病情較為穩(wěn)定，一旦在某些損傷因素的打擊下，會(huì)出現(xiàn)肝功能急劇惡化并較快進(jìn)展為器官功能衰竭。其中HBV**與反彈是HBV-ACLF公認(rèn)的急性打擊和促發(fā)因素，這也為HBV-ACLF的抗病毒治療提供了例證。

    HBV-ACLF發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能包括：①HBV感染：HBV-ACLF的始動(dòng)和發(fā)生發(fā)展的重要因素，患者體內(nèi)往往存在高水平的HBV DNA.②免疫損傷：HBV持續(xù)大量**是誘導(dǎo)強(qiáng)烈細(xì)胞免疫反應(yīng)的重要因素，可能是ACLF發(fā)生和發(fā)展的主要機(jī)制之一。③HBV直接作用：細(xì)胞內(nèi)過(guò)度表達(dá)的HBsAg可導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷及功能衰竭；HBV的X蛋白也可引起肝臟損傷，在感染早期X蛋白使肝細(xì)胞對(duì)TNF-α等炎性介質(zhì)更敏感而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。④嚴(yán)重肝病導(dǎo)致的感染、出血、內(nèi)毒素血癥等。

    HBV-ACLF抗病毒治療的效果

    **第302醫(yī)院對(duì)2006年1月——2008年6月收治的348例HBV-ACLF患者作為研究對(duì)象，根據(jù)入組時(shí)病情分期及是否應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療分為4組：早期未治療組、早期治療組、中期未治療組和中期治療組。統(tǒng)計(jì)每組患者4周生存率及病情好轉(zhuǎn)率，并對(duì)348例患者2周時(shí)及184例患者 4周時(shí)的總膽紅素（TBil）、ALT、PTA、終末期肝病模型（MELD）評(píng)分等進(jìn)行組間比較分析。結(jié)果治療2周時(shí)，早期未治療組與早期治療組、中期未治療組與中期治療組間，TBil、ALT、PTA 和MELD評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均>0.05）。治療4周時(shí)，早期未治療組與早期治療組間，TBil、ALT、PTA和MELD評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均>0.05）；中期未治療組與中期治療組間，PTA（分別為29.6%±9.6%和25.1%±9.1%）及MELD評(píng)分（分別為29.8±9.6和 22.1士9.1）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（f值分別為-3.052和4.069,P值均<0.05）。治療4周后，早期未治療組與早期治療組的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為39.0%（16/41）和72.1%（44/61），4周生存率分別為53.4%（39/73）和75.0%（69/92），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2值分別為17.6l和8.38,P值均<0.01），中期未治療組與中期治療組的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為42.3%（16/21）和80.4%（45/56），4周生存率分別為26.1%（24/92）和44.3%（47/106），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2值分別為10.98和7.13,P值均<0.01）。結(jié)論：應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療可提高患者30 d生存率，是HBV感染所致ACLF內(nèi)科有效治療方法之一；HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、PTA及MELD評(píng)分可作為觀察核苷（酸）類似物抗病毒近期療效指標(biāo)。

    國(guó)內(nèi)學(xué)者探討了抗病毒治療對(duì)低病毒載量的乙型肝炎相關(guān)ACLF患者轉(zhuǎn)歸的影響。352例乙型肝炎相關(guān)ACLF患者，其中低病毒載量組175例、高病毒載量組77例，各組分為護(hù)肝治療（對(duì)照）組及抗病毒治療組，比較兩組患者臨床特征、生存率及抗病毒治療短期療效差異。結(jié)果：觀察24周，抗病毒治療組的乙型肝炎相關(guān)ACLF患者總體生存率高于護(hù)肝治療組（P=0.010），低病毒載量組中抗病毒治療組的生存率高于護(hù)肝治療組（P=0.001），高病毒載量組中抗病毒治療組與護(hù)肝治療組生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.856），抗病毒治療組中低病毒載量組與高病毒載量組的生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.755）。由此得出結(jié)論：抗病毒治療可提高低病毒**的乙型肝炎相關(guān)ACLF患者的生存率。

    Yao-Li Cui等觀察了HBV-ACLF應(yīng)用核苷（酸）類似物治療的安全性與效果。 研究者選擇適合治療的104例患者分為三組：A組口服ETV 0.5 mg,B組口服LAM 100 mg,C組不用核苷（酸）類似物。主要觀察終點(diǎn)分別是3個(gè)月存活率和復(fù)發(fā)率，次要終點(diǎn)是血清HBV DNA水平、肝功能、MELD評(píng)分和不良反應(yīng)。結(jié)果：3個(gè)月時(shí)三組存活率沒(méi)有顯著區(qū)別，但HBV DNA在治療組明顯要低。除了抗病毒組HBV DNA下降幅度明顯高于未抗病毒組外，抗病毒組與非抗病毒組比較肝功能、MELD評(píng)分、肝功能恢復(fù)并未見(jiàn)到明顯差異。但有意思的是，持續(xù) 1——3年的隨訪提示，抗病毒組復(fù)發(fā)率明顯減少。由此作者得出結(jié)論：核苷（酸）類似物抗病毒治療沒(méi)有明顯改善HBV-ACLF短期預(yù)后，但持續(xù)應(yīng)用則有可能明顯減少?gòu)?fù)發(fā)率從而提高遠(yuǎn)期存活率。

    近期印度學(xué)者發(fā)表了類似研究的結(jié)果。在90例不同原因?qū)е碌腁CLF中，27例因HBV重新活動(dòng)引起，基線平均HBV DNA水平93 105 IU/mL.這些患者被連續(xù)納入研究，并被隨機(jī)分為替諾福韋酯組（14例）及安慰劑組（13例）。主要觀察終點(diǎn)是3個(gè)月生存率。結(jié)果3個(gè)月時(shí)替諾福韋酯組生存概率明顯高于安慰劑組（8/14 [57%] vs. 2/13 [15%]），P=0.03）。15例死亡病例死因是進(jìn)展性肝功能衰竭導(dǎo)致多臟器衰竭。這些患者都沒(méi)有條件進(jìn)行肝移植手術(shù)。在替諾福韋酯組存活的病例中，Child-Pugh評(píng)分、MELD評(píng)分都有明顯改善，血液HBV DNA 顯著降低，而安慰劑組這些指標(biāo)均無(wú)明顯變化。2周時(shí)HBV DNA下降幅度超過(guò)2 log是***的生存預(yù)后因素。以此作者得出如下結(jié)論：替諾福韋酯能顯著降低因HBV明顯再活動(dòng)引起的ACLF患者血液HBV DNA水平，改善Child-Pugh和MELD評(píng)分，降低病死率。2周時(shí)HBV DNA下降是可以采用的目標(biāo)，它是患者生存與否的良好預(yù)后指標(biāo)。

    HBV-ACLF抗病毒治療的特點(diǎn)

    1. 早期：按照ACLF PIRO（predisposition, injury, response, organ）的概念圖，若患者存在明確的急性打擊因素，就需要盡快干預(yù)治療，同時(shí)強(qiáng)化綜合護(hù)理。既然HBV活躍**是HBV-ACLF的誘發(fā)因素，及早進(jìn)行抗病毒治療是需要的，過(guò)晚效果會(huì)大打折扣。多數(shù)研究也支持這一觀點(diǎn)。

    2. 強(qiáng)效：我國(guó)相關(guān)指南明確提出，對(duì)HBV DNA陽(yáng)性的肝衰竭患者，無(wú)論其HBV DNA水平高低，建議立即進(jìn)行核苷（酸）類似物抗病毒治療。同時(shí)指出，拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋更加強(qiáng)效快速，均可以應(yīng)用（指南制定時(shí)，替諾福韋酯尚未在我國(guó)上市）。

    3. 持續(xù)：考慮到ACLF患者病情嚴(yán)重及長(zhǎng)期用藥的問(wèn)題，建議首選高效低耐藥的核苷（酸）類似物，如恩替卡韋、替諾福韋酯等，以減少耐藥發(fā)生維持長(zhǎng)期治療。

    4. 綜合：一個(gè)ACLF患者從控制肝臟炎癥壞死-肝臟再生結(jié)構(gòu)重建-功能恢復(fù)是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，綜合治療必不可少，尤其要注意精神心理治療、營(yíng)養(yǎng)治療和適當(dāng)休息（PNR）。

    總結(jié)

    HBV-ACLF是進(jìn)行抗病毒治療的特殊人群。目前有較多的證據(jù)支持進(jìn)行抗病毒治療。早期、快速、強(qiáng)效、持續(xù)、綜合是HBV-ACLF抗病毒治療基本原則。樹(shù)立PIRO+PNR理念有可能取得更好結(jié)果。