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    10月31日《科學(xué)》（Science）雜志上發(fā)表了一項(xiàng)新的研究成果：科學(xué)家們通過對(duì)來自死亡大腦或是培養(yǎng)物衍生的單個(gè)人類神經(jīng)元進(jìn)行基因組分析，揭示出存在相當(dāng)程度的DNA拷貝數(shù)變異。這些遺傳差異有可能影響了腦細(xì)胞功能，甚至可能塑造了我們的人格、學(xué)習(xí)能力，影響了對(duì)一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的易感性。
 

    斯克里普斯研究所分子和細(xì)胞神經(jīng)科學(xué)教授JeroldChun（未參與該研究）說：“這是一篇令人感到興奮的研究論文。它更仔細(xì)地觀測(cè)了神經(jīng)元的單細(xì)胞基因組……確定了存在于神經(jīng)元之間另一個(gè)層次的基因組嵌合（mosaic）變化。”

    Chun稱，在神經(jīng)元中非整倍體（染色體數(shù)目改變）、逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座事件（可將自身插入整個(gè)基因組中去的短DNA元件復(fù)制）以及改變DNA的酶表達(dá)，這些遺傳變化在大腦中尤其豐富。
新研究的主要作者之一、弗吉尼亞大學(xué)生物化學(xué)和分子遺傳學(xué)教授IraHall，非常有興趣想知道DNA拷貝數(shù)變異是否也普遍存在于腦細(xì)胞中。“一個(gè)長(zhǎng)期存在的假說認(rèn)為，考慮到大腦中的細(xì)胞類型存在極大的多樣性，有可能存在一些遺傳機(jī)制……生成了這一多樣性，”Hall說。

    但是10年來，Hall的問題一直未得到解答。他說：“早期達(dá)不到這樣的技術(shù)。問題在于，如果有人對(duì)一種特定的組織進(jìn)行DNA測(cè)序，讀出的是一個(gè)大細(xì)胞群所有基因組的平均值。因此即使這些細(xì)胞之間存在大量的變異，你也看不到它。很明顯，我們必須找到一種方法來檢測(cè)單細(xì)胞。”

    多虧冷泉港實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家和同事們近期設(shè)計(jì)出了一種單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，使得Hall如愿以償，他對(duì)來自三名個(gè)體死后大腦的110個(gè)神經(jīng)元進(jìn)行了單細(xì)胞基因組測(cè)序。他發(fā)現(xiàn)引人注目的、41%的細(xì)胞包含一個(gè)或多個(gè)拷貝數(shù)變異。其中大多數(shù)是亞染色體（sub-chromosomal）改變，或是缺失或是復(fù)制。

    他和同事們還發(fā)現(xiàn)，在人類iPSCs培養(yǎng)物衍生的神經(jīng)元中存在相似的拷貝數(shù)變異。論文的合著者、Salk生物研究所的FredGage和同事們，采用近期開發(fā)的一種基于單細(xì)胞微陣列的策略研究了40個(gè)iPSC衍生的神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)其中13個(gè)細(xì)胞的基因組具有獨(dú)特的改變。

    有趣的是，由同一iPS細(xì)胞系衍生的神經(jīng)祖細(xì)胞并沒有顯示出這樣豐富的多樣性。這表明神經(jīng)元中的這種遺傳變異僅出現(xiàn)于分化較晚期。并且這種變異是在一個(gè)很短的時(shí)間形成——從神經(jīng)祖細(xì)胞分化為神經(jīng)元只需7周。并且，這些結(jié)果表明了在成人死后大腦中看到的遺傳變異不太可能純粹是衰老的一種副效應(yīng)。

    Chun說：“這確切地表明了一些改變發(fā)生得極早，而它們將在你的一生中存在，因此它們有可能與塑造腦功能更加密切相關(guān)。而盡管有可能這樣的遺傳變異也存在于一些其他的組織中，但它或許就沒有這樣的終身效應(yīng)。”

    Chun說，這些在大腦中觀察到的遺傳多樣性有可能影響了行為、智力以及對(duì)神經(jīng)精神疾病的易感性。他認(rèn)為，至少其中一些改變一定具有功能影響。

    MD安德森癌癥中心教授NicholasNavin認(rèn)為，解答這些問題的關(guān)鍵就是要調(diào)查這些拷貝數(shù)變異是否轉(zhuǎn)換為了基因表達(dá)改變。Navin的研究小組開發(fā)了這一單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，但沒有參與該研究。“我認(rèn)為未來的研究工作最好是獲得轉(zhuǎn)錄組和基因組拷貝數(shù)概況，看看這樣的多樣性如何影響了表達(dá)水平。現(xiàn)在的技術(shù)已經(jīng)允許在單細(xì)胞水平上進(jìn)行這樣的雙重分析。”