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由于肺癌有著龐大的發(fā)病人群，同時(shí)也不乏高齡（大于70歲以上）的患者，這部分患者靶點(diǎn)突變的概率也比較低，即便是這部分人群中有分子靶點(diǎn)的患者，在接受靶向治療一段時(shí)間之后也會(huì)容易出現(xiàn)耐藥，耐藥之后其實(shí)也最終面臨選擇新的藥物模式。在此背景下，這部分患者能不能使用免疫治療或者說(shuō)能不能從免疫治療中獲益，其實(shí)也是臨床比較關(guān)注的問(wèn)題。由于這個(gè)問(wèn)題牽涉到諸多的細(xì)節(jié)，比如PD-L1的表達(dá)水平，體能評(píng)分狀況，轉(zhuǎn)移部位等，所以很難給出一個(gè)明確的答案?；诖耍谙挛闹?，我們將從循證醫(yī)學(xué)的角度對(duì)這個(gè)問(wèn)題進(jìn)行剖析，希望能夠?qū)Υ蠹业呐R床應(yīng)用提供一定的幫助。

高齡肺癌患者使用PD-L1的概況

高齡的肺癌患者往往體能評(píng)分狀況比較差，在以往的臨床研究中，一般會(huì)被排除入組。即便是有些大型的III期臨床研究也入組了一部分患者，但這部分患者的比例一般不會(huì)超過(guò)5%，并不具有代表性，所以目前其實(shí)是缺乏免疫治療在這部分患者中的療效與安全性數(shù)據(jù)。

盡管如此，但是還是有一部分小樣本的回顧性研究探討了這部分患者接受免疫治療的療效，雖然各個(gè)研究的質(zhì)量參差不齊，但是大致的結(jié)論還是傾向于認(rèn)為，年齡不是問(wèn)題，只是需要注意的是高齡的肺癌患者如果合并體能評(píng)分狀況差的話（PS評(píng)分在2分以上），可能會(huì)對(duì)療效產(chǎn)生一定的負(fù)面影響。

高齡患者使用免疫的療效到底如何？

2024年3月7日， JAMA oncology在線發(fā)表了迄今最大樣本的免疫治療在高齡（75歲以上）肺癌患者中的療效與安全性的回顧性分析。該研究納入了1245例肺癌患者，研究共分為4個(gè)組，即免疫+化療，免疫治療單藥，含鉑類雙藥化療以及單藥化療四個(gè)組，四個(gè)組肺癌患者的中位OS分別為20個(gè)月，19.8個(gè)月，12.8個(gè)月以及9.5個(gè)月，中位PFS分別為7.7個(gè)月，7.7個(gè)月，5.4個(gè)月以及3.4個(gè)月[1]。

這也就表明，高齡的肺癌患者即便是接受免疫治療單藥，其療效并不低于免疫聯(lián)合化療，這也為這部分患者直接使用免疫治療單藥提供了有力的依據(jù)。

PD-L1表達(dá)水平會(huì)不會(huì)影響療效

盡管總體上高齡的肺癌患者使用免疫治療聯(lián)不聯(lián)合化療似乎意義不大，但是這其中是否會(huì)存在影響療效的因素，也就是優(yōu)勢(shì)人群其實(shí)也是另一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題。而PD-L1的表達(dá)水平顯然是一個(gè)需要首當(dāng)其沖進(jìn)行考量的指標(biāo)。由于該研究主要入組的患者為PD-L1陽(yáng)性（≥1%）的患者，PD-L1≥50%患者的比例也占到了30%，所以評(píng)估低表達(dá)（<1%）患者療效的意義并不大，重點(diǎn)還是在PD-L1陽(yáng)性（≥1%）的患者身上[2]。

意外的是，類似于一般人群的療效，PD-L1陽(yáng)性的患者使用免疫治療單藥，相比于免疫治療聯(lián)合化療，其療效其實(shí)并沒(méi)有太大的差異。進(jìn)一步的分析表明，即便是對(duì)于PD-L1表達(dá)水平≥50%的患者，其療效也沒(méi)有差別[3]。這也就表明，即便是PD-L1的表達(dá)水平，也不會(huì)影響高齡的肺癌患者使用免疫治療單藥的療效，換句話來(lái)講，高齡的肺癌患者只要是PD-L1表達(dá)水平陽(yáng)性（≥1%），使用免疫治療單藥在療效上很可能已經(jīng)足夠了。

毒副反應(yīng)重不重？

除了療效以外，臨床關(guān)注的另一個(gè)問(wèn)題就是毒副反應(yīng)了，這一點(diǎn)對(duì)于高齡的患者尤其應(yīng)該引起重視，因?yàn)檫@部分患者往往容易合并基礎(chǔ)疾病比如高血壓，糖尿病，心臟病等從而導(dǎo)致體能評(píng)分狀況低下，進(jìn)一步影響對(duì)治療的耐受性。

在該研究中，有近15%的高齡患者的體能評(píng)分狀況為2分以上便是最好的證明[4]。從該研究的安全性數(shù)據(jù)中不難看出雖然化療聯(lián)合免疫治療增加的主要是化療相關(guān)的毒副反應(yīng)與骨髓抑制，但是相比于免疫治療單藥，化療聯(lián)合免疫治療的3度以上毒副反應(yīng)還是要高些（24.3% vs 17.9%），尤其是嚴(yán)重肺炎的發(fā)生率（11.6% vs 6.8%）[5]。

簡(jiǎn)而言之，高齡的肺癌患者接受免疫治療聯(lián)合化療不僅需要承受化療相關(guān)的毒副反應(yīng)，同時(shí)也會(huì)面臨免疫相關(guān)性毒副反應(yīng)比如肺炎增加的風(fēng)險(xiǎn)，考慮到在療效上兩者之間并不存在明顯的差異，這也實(shí)際上從安全性的角度為高齡肺癌患者使用免疫治療單藥提供了進(jìn)一步的證據(jù)支持。

總結(jié)

盡管該研究大體上證實(shí)了免疫治療單藥在高齡肺癌患者中的療效與安全性，但是該研究在入組上其實(shí)還存在一些問(wèn)題。比如，該研究入組的腦轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移，PS評(píng)分為2分以上，PD-L1陰性患者的比例均較低，考慮到以往的研究均認(rèn)為這部分患者從免疫治療中獲益較少，所以臨床對(duì)于高齡的肺癌患者使用免疫治療單藥時(shí)還是應(yīng)該注重優(yōu)勢(shì)人群的選擇，因?yàn)椴⒉皇撬械母啐g肺癌患者都能從免疫治療中獲益，能夠從免疫治療中獲益的畢竟只是其中一小部分，而臨床要做的就是想方設(shè)法將這部分優(yōu)勢(shì)人群篩查出來(lái)，在將免疫治療療效最大化的同時(shí)盡可能降低治療的毒副反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)

1. Lichtenstein MRL, Nipp RD, Muzikansky A, et al. Impact of Age on Outcomes with Immunotherapy in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. Mar2019;14(3):547-552. doi:10.1016/j.jtho.2018.11.011

2. Tsukita Y, Tozuka T, Kushiro K, et al. Immunotherapy or Chemoimmunotherapy in Older Adults With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA oncology.Mar7 2024;doi:10.1001/jamaoncol.2023.6277

3. Voruganti T, Soulos PR, Mamtani R, Presley CJ, Gross CP. Association Between Age and Survival Trends in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer After Adoption of Immunotherapy. JAMA oncology. Mar 1 2023;9(3):334-341. doi:10.1001/jamaoncol.2022.6901

4. Nebhan CA, Cortellini A, Ma W, et al. Clinical Outcomes and Toxic Effects of Single-Agent Immune Checkpoint Inhibitors Among Patients Aged 80 Years or Older With Cancer: A Multicenter International Cohort Study. JAMA oncology. Dec 1 2021;7(12):1856-1861. doi:10.1001/jamaoncol.2021.4960

5. Felip E, Ardizzoni A, Ciuleanu T, et al. CheckMate 171: A phase 2 trial of nivolumab in patients with previously treated advanced squamous non-small cell lung cancer, including ECOG PS 2 and elderly populations. European journal of cancer (Oxford, England:1990).Mar2020;127:160-172. doi:10.1016/j.ejca.2019.11.019