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    編者按：近期FDA發(fā)出警告，接受抗丙型肝炎新藥ledipasvir/sofosbuvir（Harvoni,吉利德科學(xué)公司）和sofosbuvir（Sovaldi,吉利德科學(xué)公司）治療的患者同時使用抗心律失常藥物胺碘酮，出現(xiàn)心動過緩、起搏器干預(yù)甚至死亡。一時間，抗丙肝新藥的安全性引起廣泛關(guān)注。美國心臟病學(xué)家John Mandrola博士撰文對抗丙肝新藥是否存在心臟毒性這一熱點(diǎn)問題展開深入的剖析和探討，本網(wǎng)站編譯如下，與讀者共享。

    沒有什么能比闡明新藥和設(shè)備的安全性還要重要。臨床試驗(yàn)可能是比較治療效果的最好的方法，但是納入試驗(yàn)的患者需要仔細(xì)篩選和隨訪。

    在臨床試驗(yàn)中，丙型肝炎的抗病毒藥物研究的非常好。這些藥物不僅非常有效，而且還很安全。關(guān)于一種不好的疾病的好消息使FDA迅速批準(zhǔn)了該藥的使用，還有大量的新聞報道以及對一種新的種類的藥物的追逐熱情。

    那只是章節(jié)一。章節(jié)二才是主題——一個難度更大的試驗(yàn)。

    正如heartwire報道的那樣，在制造商報道了與胺碘酮同時服用的患者出現(xiàn)了心動過緩、對起搏器造成干預(yù)甚至死亡之后，美國FDA最近宣布了丙型肝炎抗病毒藥物ledipasvir/sofosbuvir （Harvoni, 吉利德科學(xué)公司）和sofosbuvir （Sovaldi, 吉利德科學(xué)公司）的標(biāo)簽的改變。值得注意的是，這9位患者中有6位出現(xiàn)在應(yīng)用sofosbuvir的24小時以內(nèi)。

    這一反應(yīng)很明顯：這些只是案例報告。他們不能代表任何事情。那只是巧合。應(yīng)用胺碘酮的患者都患有心臟病。心動過緩并不少見。胺碘酮最常見的不良反應(yīng)就是心動過緩。案例報告不總是能說明什么。文獻(xiàn)中到處都是患者受到胺碘酮的損害的可疑的案例報告。

    慢慢地思考使一個人到了不同的位置——擔(dān)心?？赡苓@些都只是附帶現(xiàn)象。但也可能不是?？赡芪視f服你去關(guān)注。

    案例報告應(yīng)該得到重視

    不要低估案例報告，尤其是涉及到新藥或設(shè)備的時候。安全醫(yī)療實(shí)踐學(xué)會（ISMP）報告，大多數(shù)FDA對新藥的安全預(yù)警都來自案例報告。這使我們想到了沙力度胺、特非那定、加替沙星、伐地考昔和St Jude Riata除顫器。ISMP也注意到sofosbuvir被破格批準(zhǔn)使用。Sofosbuvir是首批在沒有大樣本的對照試驗(yàn)的情況下被批準(zhǔn)的非抗癌藥物之一。

    心動過緩不是由Sofosbuvir介導(dǎo)的高胺碘酮濃度造成的為了了解的更多，我接觸了P Timothy Pollak醫(yī)生（亞伯達(dá)卡爾加里大學(xué)），這是位寫了大量關(guān)于胺碘酮的文章的藥理學(xué)教授。Pollak通過電子郵件強(qiáng)調(diào)了胺碘酮藥理作用的獨(dú)特性。

    胺碘酮非常長的半衰期（2個月）意味著，當(dāng)全身有效的藥物發(fā)生了改變（新的劑量、吸收的改變，新陳代謝的相互作用），還要再經(jīng)過6個月才能達(dá)到新的穩(wěn)態(tài)。正常劑量的胺碘酮的吸收/消除的代謝效應(yīng)會對血液和組織學(xué)濃度產(chǎn)生非常輕微的影響。使其代謝減慢5倍的另一種藥物的作用需要幾周才能使其影響產(chǎn)生明顯的臨床差異。

    胺碘酮-Sofosbuvir的相互作用

    盡管sofosbuvir不能使胺碘酮的濃度迅速升高至足以解釋突然的心動過緩的濃度，可能正好相反：胺碘酮可能會使sofosbuvir的濃度升高。

    現(xiàn)在我們必須討論藥理學(xué)。像許多藥物一樣，Sofosbuvir通過p-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)（P-GP）系統(tǒng)進(jìn)行清除。胺碘酮是P-GP轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的抑制劑。P-GP活性的降低意味著服用胺碘酮的患者能接觸到更高濃度的sofosbuvir.P-GP的相互作用對于心臟學(xué)家非常重要，因?yàn)楝F(xiàn)在使用的許多心臟藥物能夠抑制P-GP轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，包括地爾硫卓、維拉帕米、卡維地洛和決奈達(dá)隆。當(dāng)出現(xiàn)心動過緩時可以加用這些藥物。

    此外，像dabigatranetexilate （Pradaxa, 勃林格殷格翰公司）一樣，sofosbuvir是需要肝酯酶轉(zhuǎn)化為活躍的代謝產(chǎn)物——GS-331007的前體藥物。Sofosbuvir（而不是GS-331007）是一種P-GP底物。

    我們知道RE-LY試驗(yàn)中 1/3的患者有能夠影響CES-1的單一的核苷酸多態(tài)性（rs2244613）。這些患者dabigatran谷濃度較低，出血率也較低。P-GP系統(tǒng)以基因多態(tài)性為主要特點(diǎn)。

    因此，遺傳學(xué)在sofosbuvir的代謝、吸收和清除中起到了重要的作用。你可以想象這樣一個亞群的患者，他們在應(yīng)用P-GP抑制劑類藥物（例如胺碘酮）的同時，還具有sofosbuvir代謝方面的遺傳學(xué)改變。這些患者會接觸到高濃度的前體藥物或其活躍的代謝產(chǎn)物。

    Sofosbuvir有心臟毒性嗎？

    既然我已經(jīng)告訴你這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用是如何導(dǎo)致高濃度的sofosbuvir,你必須做出2個選擇中的一個。

    你可以說這6個在應(yīng)用sofosbuvir之后的24個小時內(nèi)出現(xiàn)心動過緩的病例是一個巧合，但更可能是應(yīng)用胺碘酮的患者已經(jīng)確診為心臟病，容易出現(xiàn)心動過緩。

    或者你會考慮到sofosbuvir或其代謝產(chǎn)物對心臟的自動節(jié)律性或傳導(dǎo)有影響這種可能性。

    我不知道哪個是對的，因此我接觸了一位臨床藥理學(xué)家、多倫多大學(xué)的教授David Juurlink醫(yī)生。他說，任何還未被認(rèn)識到的、sofosbuvir對自動節(jié)律性或傳導(dǎo)的影響必然是劑量依賴性的。

    Juurlink補(bǔ)充道，許多新藥都對心臟有不良影響，這些不良影響直到進(jìn)入市場之后很多年才被認(rèn)識到。當(dāng)然，這些影響中大多數(shù)都是hERG-ish（例如影響心臟復(fù)極化），但是我認(rèn)為我們可以合理推測sofosbuvir可能會使易受影響的患者亞群造成麻煩，而這種特性在仔細(xì)篩選的患者（大多數(shù)沒有傳導(dǎo)性疾?。┲羞M(jìn)行的小樣本臨床前期試驗(yàn)中未被發(fā)現(xiàn)。

    關(guān)于sofosbuvir和心臟毒性的研究沒有太多，但是我卻在一個報道中發(fā)現(xiàn)BMS-986094存在嚴(yán)重的心臟毒性。該藥是尚在研究中、HCV核苷酸聚合酶（NS5B）抑制劑，已經(jīng)在II期試驗(yàn)中被叫停。

    專家預(yù)測

    DrsJuurlink和 Pollak都一致認(rèn)為，胺碘酮與HCV抗病毒藥物聯(lián)用時要小心。

    Juurlink醫(yī)生強(qiáng)調(diào)，這可能不只出現(xiàn)于胺碘酮的應(yīng)用當(dāng)中。他寫道，如果sofosbuvir確實(shí)對心臟有不利的影響，那么應(yīng)用地爾硫卓、維拉帕米、大環(huán)內(nèi)酯類和其他P-GP抑制劑的患者中的這些風(fēng)險也會增加。

    在總結(jié)陳述中，這兩位藥理學(xué)家在措辭和語氣中有一點(diǎn)兒差異。

    Pollak醫(yī)生說：任何應(yīng)用胺碘酮的患者在開始應(yīng)用可能導(dǎo)致心動過緩的藥物（例如sofosbuvir）時，都應(yīng)該監(jiān)測心律。我們需要繼續(xù)尋找關(guān)于這種相互作用的數(shù)據(jù)。然而，沒有產(chǎn)生心動過緩的可信的機(jī)制的情況下，就讓心臟疾病的患者完全避免同時使用兩種重要的藥物在邏輯上是不合理的。

    Juurlink醫(yī)生：我同意這可能是個巧合。但是當(dāng)你考慮到更加引人注意的病例報告和藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)時，你會認(rèn)為這樣下結(jié)論還為時過早?？赡芤粌赡旰?，我們將會更加確信sofosbuvir沒有不利的EP效果。我是說很可能是這樣。

    結(jié)論

    我們現(xiàn)在還不知道這些病例報告是否說明新的HCV抗病毒藥物有未被發(fā)現(xiàn)的心臟毒性作用。我們需要更多的時間和試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)。然而，擔(dān)心也是合理的。

    我不禁從這個故事中發(fā)現(xiàn)了一個重要的道理。當(dāng)我們在為更多的疾病開出更多的藥物時，關(guān)注基礎(chǔ)藥理學(xué)作用是非常重要的。

    我不知道你怎么想，但是關(guān)于遺傳學(xué)和藥物代謝的復(fù)雜程度我了解的越多，我在開處方的時候就越謹(jǐn)慎。

    編譯自：Could the HCV Drug Sofosbuvir Be Cardiotoxic? Medscape,2015.