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    除了核苷（酸）類似物、干擾素抗病毒治療的手段，新的可選擇的乙型肝炎治療方法在不斷研究中，在對乙型肝炎發(fā)病機制的認識以及分子生物學與細胞免疫學發(fā)展的基礎上，免疫治療逐漸成為乙型肝炎治療的重要手段。

    近期發(fā)表在《J Viral Hepat》雜志的一篇綜述介紹了乙肝免疫治療的最新進展，醫(yī)脈通編譯如下，以饗讀者。文獻閱讀：J Viral Hepat 2014 Nov;21（11）：753-61

    治療性疫苗接種

    這種方法試圖打破慢性HBV攜帶者的耐受性和**T細胞免疫應答，采用新開發(fā)的疫苗，不同的佐劑，通過改變給藥途徑，因為批準上市的疫苗在過去無法做到這些。基于多肽的T細胞疫苗，由含有破傷風類毒素T輔助表位的脂肽（CY-1899）和HBV核心CTL表位（aa18-27），當在慢性HBV攜帶者身上測試時有類似的宿命。在含有450例慢性HBV患者的III期臨床試驗中，以明礬作為佐劑（YIC）的抗原 - 抗體（HbsAg-HBIG）免疫原性復合物，在經(jīng)12次注射患者的快速血清轉化中有效率是14.0%,而明礬對照組則為21.9%.

    在C57BL/6小鼠中檢測了一種疫苗**T細胞和B細胞應答、打破HBV轉基因小鼠耐受性的能力，這種疫苗包含粒狀HbsAg、HbcAg和基于皂苷的IscomatrixR（CSL Behring公司，美國伊利諾伊州坎卡基市）佐劑。該疫苗在兩個動物組均誘導多功能HBsAg-和HBcAg特異性CD8 + T細胞、針對這兩種抗原群體的高滴度抗體應答，以及在后一組注射2周后出現(xiàn)抗HBs血清轉換。另一種方法，在轉基因小鼠中測試重組S和/或C蛋白聯(lián)合聚磷腈和/或CpG作為佐劑，只能夠在低病毒血癥小鼠中打破耐受。在一項Ⅲ期臨床試驗中，通過鼻內疫苗給藥裝置、每2周一次共進行5次應用含有HBsAg和HBcAg疫苗與應用Peg-IFN治療慢性HBV攜帶者進行比較。75例接受疫苗治療的患者中，有37例患者在第5次疫苗劑量后HBV-DNA轉陰，幾乎媲美應用Peg-IFN 治療48周的患者。然而，仍然有待觀察，疫苗應答是否持久，是否伴有HBs血清轉換。

    最后，GS-4774是一種基于酵母的疫苗（Tarmogen），表達嵌合蛋白，其包含來自X蛋白的60個氨基酸，以及整個L型HBsAg和核心蛋白。在健康志愿者中的I期研究表明，每月給藥10個酵母單位三次的耐受性良好，引起HBV特異性免疫反應。

    其他方法

    基于明礬疫苗，如當前的HBV疫苗，促進抗體產(chǎn)生和Th2細胞偏倚性免疫應答。然而，對于有效的治療性疫苗接種，體液和細胞毒性T細胞應答可能對于消除感染細胞是必要的。應用HBsAg疫苗、CpG寡核苷酸作為佐劑補充治療的轉基因動物的免疫作用，導致血清HbsAg清除和抗-HBs發(fā)展，并發(fā)肝臟HBV mRNA產(chǎn)生下調。這種動物的T細胞過繼轉移實驗表明，它們能夠部分控制清除HbsAg的受體轉基因小鼠肝臟和血清的轉基因表達，不需要抗體。包含HBsAg疫苗的CpG被證明能夠克服通常見于免疫猩猩的低反應問題。最后，應用siRNAs靶向針對C和S區(qū)長期治療的轉基因小鼠，在正常接種同時注射CpG后產(chǎn)生可檢測到的抗HBs.人體試驗是否也能觀察到類似的反應，必須等待進一步的研究。

    HBV亞病毒顆粒與LPS作為共活化分子一起被用來脈沖和激***外的樹突狀細胞（DC）。注射上述DC兩次的HBV轉基因小鼠，能夠產(chǎn)生強效HBV特異性抗體和T細胞應答，然而，這無法控制HBsAg或HBV-DNA水平。從慢性HBV攜帶者中分離并用HBV疫苗**的DC再注射回去，其中一半是皮下注射，另一半是靜脈內滴注，每2周進行一次，共12次?；颊咄瑫r還進行拉米夫定治療，每周兩次注射胸腺肽a1.然而，令人失望的是，整體血清轉換率只有16%.在另一項研究中，通過HBc肽負載類漿DCs**來自HLA-A× 0201（+）慢性HBV患者的PBMC或肝浸潤淋巴細胞，能引起HBV特異性CD8+ T細胞反應，這通過循環(huán)HBeAg水平進行破壞。令人意外的是，接種HbsAg脈沖 DC的轉基因小鼠誘導HBsAg特異性免疫，但不能針對HbcA**生上述反應。與此相反，HBcAg脈沖DC產(chǎn)生的免疫作用，可導致HbsAg轉陰，抗-HBs血清轉換，以及脾臟和肝臟中的HBsAg-和HBcAg特異性T細胞和CTL.因此，似乎HbcAg應該是任何未來治療性抗HBV疫苗的一個組成部分。

    基于DNA的疫苗

    肌內注射質粒編碼HBV抗原是另一種新的接種方法，使編碼的蛋白質在體內表達，以其天然構象，輔以適當?shù)姆g后修飾。此外，這樣的蛋白質在細胞內加工，正確的表位理論上應該被呈現(xiàn)給免疫系統(tǒng)。應用HBsAg或HBcAg表達結構的小鼠、靈長類動物和人類志愿者的早期實驗已經(jīng)在其他地方進行了綜述。

    由于HBV持久性可能是CD8 + T細胞耗竭的結果，CD8 + T細胞表達抑制性受體程序性細胞死亡-1（PD-1），因此對封鎖PD-1途徑的影響在土撥鼠動物模型上進行了研究。慢性感染動物接受恩替卡韋、治療性DNA疫苗和土撥鼠PD-L1抗體聯(lián)合治療。聯(lián)合治療增強病毒特異性T細胞的功能，抑制WHV**，導致抗WHS產(chǎn)生，在一些土撥鼠身上達到完整病毒清除。一種由質粒構建體表達并通過電穿孔在體內遞送的IL-2/IFN-γ融合蛋白增強的DNA疫苗正被同時進行拉米夫定治療的中國患者試用。接收聯(lián)合治療的患者比拉米夫定單一治療的患者有更明顯的HBV-DNA抑制。在另一項研究中獲得了類似的結果，在研究中盡管HBV-DNA抑制作為類似物治療中DNA免疫（HBsAg）的結果，在停止治療后出現(xiàn)HBV-DNA反彈。在一項韓國研究中DNA疫苗（HB-110）同樣無效，在研究中同時接受阿德福韋酯治療的慢性HBV攜帶者，14例接受治療的患者只有1例出現(xiàn)血清轉化。

    最后，DNA初始疫苗隨后由病毒載體推動也已被嘗試，迄今為止結果喜憂參半。接受DNA初始疫苗 - 腺病毒（AdV）增強接種聯(lián)合恩替卡韋治療的慢性感染土撥鼠產(chǎn)生WHsAg-和WhcAg-特異性CD4+和CD8 + T細胞應答，在只用恩替卡韋治療對照組中未檢測到

    恩替卡韋治療結束后4例免疫攜帶者中有2例仍然為WHV陰性，產(chǎn)生了抗WHS抗體。另一方面，在岡比亞HBV慢性攜帶者分別給予pSG2.HBs（質粒DNA表達的HBsAg）肌注2次，接著MVA.HBs（安卡拉牛痘株表達的HBsAg）每三個周間隔皮內注射，同時進行拉米夫定治療14周，但事實證明聯(lián)合治療無法控制HBV**。動物模型和人類研究之間的這些矛盾結果對于類似方法并不是一個好兆頭，除非應用新的方法采用不同的載體、抗原或佐劑或免疫**劑的新聯(lián)合療法試圖打破慢性攜帶者長期存在的耐受性。

    TLR激動劑

    Toll樣受體7（TLR-7）是主要表達在漿細胞DC和B淋巴細胞溶酶體/核內體囊泡的病原體識別受體，識別病原體相關分子模式（PAMP），如病毒單鏈RNA.經(jīng)歷PAMP的TLR-7引起漿細胞DC產(chǎn)生IFN-α和其他細胞因子，從而協(xié)調活化自然殺傷細胞和細胞毒性T細胞。這樣，先天和適應性免疫反應均被激活。 GS-9620是Gilead科學公司（福斯特城，CA,USA）最近開發(fā)的、用于治療3例HBV慢性感染黑猩猩的一種強效、口服活性的TLR-7激動劑。動物每周三次給藥，共4周。休息一周后，由首次1 mg/kg替換為2 mg/kg治療另外4周。停止治療后一周，平均HBV-DNA下降2.2 logs,下降>1 logs持續(xù)了幾個月。HBsAg和HBeAg水平降低也都很明顯，肝活檢中同時并發(fā)HBV感染的肝細胞數(shù)目明顯減少。此外，產(chǎn)生IFN-α和其它細胞因子/趨化因子，以及免疫效應細胞活化。