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綜述:乙型肝炎免疫治療最新進展

2014-12-04 09:49 閱讀:1564 來源:醫(yī)脈通 作者:老* 責(zé)任編輯:老者
[導(dǎo)讀] 除了核苷(酸)類似物、干擾素抗病毒治療的手段,新的可選擇的乙型肝炎治療方法在不斷研究中,在對乙型肝炎發(fā)病機制的認(rèn)識以及分子生物學(xué)與細(xì)胞免疫學(xué)發(fā)展的基礎(chǔ)上,免疫治療逐漸成為乙型肝炎治療的重要手段。

    除了核苷(酸)類似物、干擾素抗病毒治療的手段,新的可選擇的乙型肝炎治療方法在不斷研究中,在對乙型肝炎發(fā)病機制的認(rèn)識以及分子生物學(xué)與細(xì)胞免疫學(xué)發(fā)展的基礎(chǔ)上,免疫治療逐漸成為乙型肝炎治療的重要手段。

    近期發(fā)表在《J Viral Hepat》雜志的一篇綜述介紹了乙肝免疫治療的最新進展,醫(yī)脈通編譯如下,以饗讀者。文獻閱讀:J Viral Hepat 2014 Nov;21(11):753-61

    治療性疫苗接種

    這種方法試圖打破慢性HBV攜帶者的耐受性和**T細(xì)胞免疫應(yīng)答,采用新開發(fā)的疫苗,不同的佐劑,通過改變給藥途徑,因為批準(zhǔn)上市的疫苗在過去無法做到這些?;诙嚯牡腡細(xì)胞疫苗,由含有破傷風(fēng)類毒素T輔助表位的脂肽(CY-1899)和HBV核心CTL表位(aa18-27),當(dāng)在慢性HBV攜帶者身上測試時有類似的宿命。在含有450例慢性HBV患者的III期臨床試驗中,以明礬作為佐劑(YIC)的抗原 - 抗體(HbsAg-HBIG)免疫原性復(fù)合物,在經(jīng)12次注射患者的快速血清轉(zhuǎn)化中有效率是14.0%,而明礬對照組則為21.9%.

    在C57BL/6小鼠中檢測了一種疫苗**T細(xì)胞和B細(xì)胞應(yīng)答、打破HBV轉(zhuǎn)基因小鼠耐受性的能力,這種疫苗包含粒狀HbsAg、HbcAg和基于皂苷的IscomatrixR(CSL Behring公司,美國伊利諾伊州坎卡基市)佐劑。該疫苗在兩個動物組均誘導(dǎo)多功能HBsAg-和HBcAg特異性CD8 + T細(xì)胞、針對這兩種抗原群體的高滴度抗體應(yīng)答,以及在后一組注射2周后出現(xiàn)抗HBs血清轉(zhuǎn)換。另一種方法,在轉(zhuǎn)基因小鼠中測試重組S和/或C蛋白聯(lián)合聚磷腈和/或CpG作為佐劑,只能夠在低病毒血癥小鼠中打破耐受。在一項Ⅲ期臨床試驗中,通過鼻內(nèi)疫苗給藥裝置、每2周一次共進行5次應(yīng)用含有HBsAg和HBcAg疫苗與應(yīng)用Peg-IFN治療慢性HBV攜帶者進行比較。75例接受疫苗治療的患者中,有37例患者在第5次疫苗劑量后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰,幾乎媲美應(yīng)用Peg-IFN 治療48周的患者。然而,仍然有待觀察,疫苗應(yīng)答是否持久,是否伴有HBs血清轉(zhuǎn)換。

    最后,GS-4774是一種基于酵母的疫苗(Tarmogen),表達嵌合蛋白,其包含來自X蛋白的60個氨基酸,以及整個L型HBsAg和核心蛋白。在健康志愿者中的I期研究表明,每月給藥10個酵母單位三次的耐受性良好,引起HBV特異性免疫反應(yīng)。

    其他方法

    基于明礬疫苗,如當(dāng)前的HBV疫苗,促進抗體產(chǎn)生和Th2細(xì)胞偏倚性免疫應(yīng)答。然而,對于有效的治療性疫苗接種,體液和細(xì)胞毒性T細(xì)胞應(yīng)答可能對于消除感染細(xì)胞是必要的。應(yīng)用HBsAg疫苗、CpG寡核苷酸作為佐劑補充治療的轉(zhuǎn)基因動物的免疫作用,導(dǎo)致血清HbsAg清除和抗-HBs發(fā)展,并發(fā)肝臟HBV mRNA產(chǎn)生下調(diào)。這種動物的T細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移實驗表明,它們能夠部分控制清除HbsAg的受體轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟和血清的轉(zhuǎn)基因表達,不需要抗體。包含HBsAg疫苗的CpG被證明能夠克服通常見于免疫猩猩的低反應(yīng)問題。最后,應(yīng)用siRNAs靶向針對C和S區(qū)長期治療的轉(zhuǎn)基因小鼠,在正常接種同時注射CpG后產(chǎn)生可檢測到的抗HBs.人體試驗是否也能觀察到類似的反應(yīng),必須等待進一步的研究。

    HBV亞病毒顆粒與LPS作為共活化分子一起被用來脈沖和激***外的樹突狀細(xì)胞(DC)。注射上述DC兩次的HBV轉(zhuǎn)基因小鼠,能夠產(chǎn)生強效HBV特異性抗體和T細(xì)胞應(yīng)答,然而,這無法控制HBsAg或HBV-DNA水平。從慢性HBV攜帶者中分離并用HBV疫苗**的DC再注射回去,其中一半是皮下注射,另一半是靜脈內(nèi)滴注,每2周進行一次,共12次。患者同時還進行拉米夫定治療,每周兩次注射胸腺肽a1.然而,令人失望的是,整體血清轉(zhuǎn)換率只有16%.在另一項研究中,通過HBc肽負(fù)載類漿DCs**來自HLA-A× 0201(+)慢性HBV患者的PBMC或肝浸潤淋巴細(xì)胞,能引起HBV特異性CD8+ T細(xì)胞反應(yīng),這通過循環(huán)HBeAg水平進行破壞。令人意外的是,接種HbsAg脈沖 DC的轉(zhuǎn)基因小鼠誘導(dǎo)HBsAg特異性免疫,但不能針對HbcA**生上述反應(yīng)。與此相反,HBcAg脈沖DC產(chǎn)生的免疫作用,可導(dǎo)致HbsAg轉(zhuǎn)陰,抗-HBs血清轉(zhuǎn)換,以及脾臟和肝臟中的HBsAg-和HBcAg特異性T細(xì)胞和CTL.因此,似乎HbcAg應(yīng)該是任何未來治療性抗HBV疫苗的一個組成部分。

    基于DNA的疫苗

    肌內(nèi)注射質(zhì)粒編碼HBV抗原是另一種新的接種方法,使編碼的蛋白質(zhì)在體內(nèi)表達,以其天然構(gòu)象,輔以適當(dāng)?shù)姆g后修飾。此外,這樣的蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)加工,正確的表位理論上應(yīng)該被呈現(xiàn)給免疫系統(tǒng)。應(yīng)用HBsAg或HBcAg表達結(jié)構(gòu)的小鼠、靈長類動物和人類志愿者的早期實驗已經(jīng)在其他地方進行了綜述。

    由于HBV持久性可能是CD8 + T細(xì)胞耗竭的結(jié)果,CD8 + T細(xì)胞表達抑制性受體程序性細(xì)胞死亡-1(PD-1),因此對封鎖PD-1途徑的影響在土撥鼠動物模型上進行了研究。慢性感染動物接受恩替卡韋、治療性DNA疫苗和土撥鼠PD-L1抗體聯(lián)合治療。聯(lián)合治療增強病毒特異性T細(xì)胞的功能,抑制WHV**,導(dǎo)致抗WHS產(chǎn)生,在一些土撥鼠身上達到完整病毒清除。一種由質(zhì)粒構(gòu)建體表達并通過電穿孔在體內(nèi)遞送的IL-2/IFN-γ融合蛋白增強的DNA疫苗正被同時進行拉米夫定治療的中國患者試用。接收聯(lián)合治療的患者比拉米夫定單一治療的患者有更明顯的HBV-DNA抑制。在另一項研究中獲得了類似的結(jié)果,在研究中盡管HBV-DNA抑制作為類似物治療中DNA免疫(HBsAg)的結(jié)果,在停止治療后出現(xiàn)HBV-DNA反彈。在一項韓國研究中DNA疫苗(HB-110)同樣無效,在研究中同時接受阿德福韋酯治療的慢性HBV攜帶者,14例接受治療的患者只有1例出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)化。

    最后,DNA初始疫苗隨后由病毒載體推動也已被嘗試,迄今為止結(jié)果喜憂參半。接受DNA初始疫苗 - 腺病毒(AdV)增強接種聯(lián)合恩替卡韋治療的慢性感染土撥鼠產(chǎn)生WHsAg-和WhcAg-特異性CD4+和CD8 + T細(xì)胞應(yīng)答,在只用恩替卡韋治療對照組中未檢測到

    恩替卡韋治療結(jié)束后4例免疫攜帶者中有2例仍然為WHV陰性,產(chǎn)生了抗WHS抗體。另一方面,在岡比亞HBV慢性攜帶者分別給予pSG2.HBs(質(zhì)粒DNA表達的HBsAg)肌注2次,接著MVA.HBs(安卡拉牛痘株表達的HBsAg)每三個周間隔皮內(nèi)注射,同時進行拉米夫定治療14周,但事實證明聯(lián)合治療無法控制HBV**。動物模型和人類研究之間的這些矛盾結(jié)果對于類似方法并不是一個好兆頭,除非應(yīng)用新的方法采用不同的載體、抗原或佐劑或免疫**劑的新聯(lián)合療法試圖打破慢性攜帶者長期存在的耐受性。

    TLR激動劑

    Toll樣受體7(TLR-7)是主要表達在漿細(xì)胞DC和B淋巴細(xì)胞溶酶體/核內(nèi)體囊泡的病原體識別受體,識別病原體相關(guān)分子模式(PAMP),如病毒單鏈RNA.經(jīng)歷PAMP的TLR-7引起漿細(xì)胞DC產(chǎn)生IFN-α和其他細(xì)胞因子,從而協(xié)調(diào)活化自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞。這樣,先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)均被激活。 GS-9620是Gilead科學(xué)公司(福斯特城,CA,USA)最近開發(fā)的、用于治療3例HBV慢性感染黑猩猩的一種強效、口服活性的TLR-7激動劑。動物每周三次給藥,共4周。休息一周后,由首次1 mg/kg替換為2 mg/kg治療另外4周。停止治療后一周,平均HBV-DNA下降2.2 logs,下降>1 logs持續(xù)了幾個月。HBsAg和HBeAg水平降低也都很明顯,肝活檢中同時并發(fā)HBV感染的肝細(xì)胞數(shù)目明顯減少。此外,產(chǎn)生IFN-α和其它細(xì)胞因子/趨化因子,以及免疫效應(yīng)細(xì)胞活化。


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