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    2014年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)已于當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月30日-6月3日在芝加哥成功舉行。會(huì)議期間公布了一些非常重要的臨床試驗(yàn)的結(jié)果，其中“Plenary Session”的四項(xiàng)研究最受關(guān)注和期待。下面和大家分享其中一項(xiàng)III期ALTTO試驗(yàn)的首個(gè)結(jié)果，比較拉帕替尼單藥治療、曲妥珠單抗單藥治療、曲妥珠單抗→拉帕替尼序貫治療和曲妥珠單抗+拉帕替尼聯(lián)合輔助抗HER2治療（1年）HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的療效。

    拉帕替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑。拉帕替尼和/或曲妥珠單抗最優(yōu)化治療(ALTTO)試驗(yàn)是一個(gè)隨機(jī)、III期試驗(yàn)，比較了3種包含拉帕替尼的方案和曲妥珠單抗單藥治療的療效，每種方案都作為HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的輔助治療，應(yīng)用一年。

    研究方法

    自2007年1月至2011年7月間，來(lái)自44個(gè)國(guó)家、946個(gè)研究中心的8381位患者被隨機(jī)分配到曲妥珠單抗單藥治療組(N=2097)、拉帕替尼單藥治療組 (N=2100)、曲妥珠單抗→拉帕替尼序貫治療組(N=2091)或曲妥珠單抗+拉帕替尼治療組(N=2093)。在完成所有化療后（設(shè)計(jì)1），同時(shí)應(yīng)用紫杉烷、蒽環(huán)霉素（設(shè)計(jì)2）或同時(shí)應(yīng)用不含蒽環(huán)霉素、含鉑類(lèi)的方案（設(shè)計(jì)2B）再開(kāi)始進(jìn)行抗HER2治療。設(shè)計(jì)1中，曲妥珠單抗的首次給藥劑量為8 mg/kg 靜脈推注，隨后應(yīng)用6 mg/kg維持治療，每3周一療程，治療52個(gè)周，或者應(yīng)用拉帕替尼1500 mg/d，治療52周，或者首次給予曲妥珠單抗4 mg/kg靜脈推注，隨后應(yīng)用2 mg/kg維持治療，1周1療程，治療12周，中間停藥6周，隨后應(yīng)用拉帕替尼1500 mg/d，總共治療34周；或者首次應(yīng)用曲妥珠單抗8 mg/kg靜脈推注，隨后應(yīng)用6 mg/kg維持治療，每3周1療程，同時(shí)應(yīng)用拉帕替尼1000 mg/d，治療52周。設(shè)計(jì)2中，每周應(yīng)用紫杉醇80 mg/m2或75 mg/m2，同時(shí)每3周應(yīng)用多西他賽聯(lián)合治療。在設(shè)計(jì)2B中，應(yīng)用多西他賽 (75 mg/m2) +卡鉑治療6個(gè)療程，同時(shí)聯(lián)用抗HER2藥物。曲妥珠單抗每周應(yīng)用1次，在聯(lián)合化療時(shí)拉帕替尼減量。主要試驗(yàn)終點(diǎn)是無(wú)病生存期。1個(gè)中期分析顯示拉帕替尼單藥治療的效果不如曲妥珠單抗單藥治療，根據(jù)***數(shù)據(jù)監(jiān)控委員會(huì)的推薦，拉帕替尼單藥治療組于2011年8月18日取消。

    研究結(jié)果

    計(jì)劃中首次無(wú)病生存期分析的臨床截止日期是2013年12月6日，預(yù)計(jì)獲得草案時(shí)隨訪時(shí)間的中位數(shù)為4.5年。實(shí)際隨訪時(shí)間的中位數(shù)為4.5年，與曲妥珠單抗單藥治療相比，拉帕替尼+曲妥珠單抗序貫治療或同時(shí)治療，患者的無(wú)病生存事件的風(fēng)險(xiǎn)較低（無(wú)病生存事件是指浸潤(rùn)性乳腺癌復(fù)發(fā)，出現(xiàn)另一種原發(fā)性癌癥或任何原因所致的死亡），但是差異沒(méi)有顯著性。三個(gè)治療組患者的4年無(wú)病生存率相似，其中曲妥珠單抗組86%，拉帕替尼+曲妥珠單抗同時(shí)治療組88%，序貫治療組87%。

    與曲妥珠單抗單藥治療相比，聯(lián)合治療的某些不良反應(yīng)的發(fā)生率更高，例如腹瀉、皮疹和肝病。該試驗(yàn)的另一個(gè)主要發(fā)現(xiàn)是，嚴(yán)重的心臟相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率極低。ALTTO試驗(yàn)組中，充血性心力衰竭的發(fā)生率低于1%，即使95%的患者應(yīng)用蒽環(huán)霉素化療。

    結(jié)論

    與曲妥珠單抗單藥治療相比，拉帕替尼+曲妥珠單抗序貫治療或同時(shí)治療HER2陽(yáng)性早期乳腺癌

    沒(méi)有明顯的優(yōu)勢(shì)。治療組患者的4年無(wú)病生存率相似。

    作者觀點(diǎn)

    杰克遜維爾梅奧診所的大型癌癥中心副主任、研究的資深作者Edith A. Perez醫(yī)生評(píng)論。看到大多數(shù)HER2陽(yáng)性的早期乳腺癌患者都在應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗治療，我們都很受鼓舞。但是令我們吃驚的是，在標(biāo)準(zhǔn)化療方案中添加拉帕替尼不會(huì)改善患者的預(yù)后，因?yàn)樵谛g(shù)前患者的小樣本研究中發(fā)現(xiàn)這些藥物聯(lián)合很有希望。該試驗(yàn)的主要教訓(xùn)是，對(duì)于特殊的疾病，我們需要穩(wěn)健的進(jìn)行臨床試驗(yàn)來(lái)充分的評(píng)估和理解新的治療方案的價(jià)值。

    研究的同時(shí)，我們還收集了大量的血液和組織樣本，其可以幫助研究者們進(jìn)一步理解乳腺癌的生物學(xué)特點(diǎn)，從而使大家理解為什么某些患者復(fù)發(fā)，而其他人沒(méi)有復(fù)發(fā)。

    在該研究以前還做過(guò)一個(gè)樣本量更小的NeoALTTO試驗(yàn)，術(shù)前應(yīng)用拉帕替尼和曲妥珠單抗聯(lián)合治療時(shí)患者的病理完全緩解（手術(shù)時(shí)沒(méi)有浸潤(rùn)性乳腺癌或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的證據(jù)）率是曲妥珠單抗單藥治療時(shí)的兩倍。然而，ALTTO試驗(yàn)并沒(méi)有顯示，與曲妥珠單抗單藥抗HER2治療相比，聯(lián)合治療不但可以提高乳腺癌的病理完全緩解率，還可以改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。ALTTO試驗(yàn)將影響未來(lái)乳腺癌臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，因?yàn)樵诒容^兩種治療方案的療效時(shí)，該試驗(yàn)對(duì)應(yīng)用乳腺癌病理完全緩解率作為遠(yuǎn)期治療效果的替代標(biāo)志物產(chǎn)生了質(zhì)疑。

    ASCO觀點(diǎn)

    這些結(jié)果闡明了臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)完好的重要性，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)主席Clifford A. Hudis醫(yī)生進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。既然如此，術(shù)前聯(lián)合治療時(shí)乳腺癌病理完全緩解率的增加并不代表患者的無(wú)病生存率的提高。其他試驗(yàn)應(yīng)用不同的藥物可以得出不同的結(jié)論，但是現(xiàn)在該試驗(yàn)確保了，曲妥珠單抗在輔助治療HER2陽(yáng)性乳腺癌時(shí)是安全有效的。