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　　2013年11月23日，在第九屆心血管醫(yī)師規(guī)范培訓(xùn)班上，醫(yī)脈通特別采訪了北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心胡大一教授。胡大一教授對(duì)11月12日發(fā)布的美國(guó)降脂新指南闡述了獨(dú)到的見解，指出我國(guó)臨床實(shí)踐不可照搬該指南，而IAS發(fā)布的《全球血脂異常診治建議》更加符合我國(guó)國(guó)情，并對(duì)降脂目標(biāo)、他汀使用劑量等問題作了深入解析。

　　問：胡教授，您好！AHA/ACC發(fā)布了《治療血膽固醇降低成人動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)指南》，不再推薦低密度脂蛋白膽固醇的治療目標(biāo)，而是對(duì)高危人群推薦他汀治療，您怎么看待這一變化？

　　胡大一教授：首先，我要強(qiáng)調(diào)美國(guó)新指南不適合中國(guó)國(guó)情，我們不能照搬這一指南。從降脂效果、安全性、經(jīng)濟(jì)學(xué)以及患者依從性等各方面考慮，均是如此。ACC/AHA推出的新指南與ATP3專家組主席Grundy教授主持制定的ATP3和IAS全球血脂異常診治建議與立場(chǎng)聲明差別巨大，站在了針鋒相對(duì)的立場(chǎng)。我們看待一項(xiàng)新指南，首先要認(rèn)真仔細(xì)的閱讀全文，包括它的參考文獻(xiàn)和證據(jù)來源。

　　ACC/AHA指南證據(jù)僅限于設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），而排除了流行病學(xué)、遺傳學(xué)研究等其他研究成果。雖然RCT在循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)體系的級(jí)別最高，但存在很多局限，包括以下三個(gè)方面：（1）RCT主要限于藥物研究，很少涉及生活方式和行為方面；（2）RCT有嚴(yán)格入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，因此代表性局限，ACC/AHA指南所引RCT中除極個(gè)別日本的研究外，全部來自歐美國(guó)家的白人和黑人，因此這項(xiàng)指南也明確聲明，其僅適用于美國(guó)的白人和黑人男女性，不適用于美國(guó)定居的亞裔人群；（3）很多RCT由藥企資助，其主要目的是藥品上市而并非解決臨床問題。BMI最近有文章指出，結(jié)束5年后的RCT有30％未發(fā)表，因其大多為藥企支持的陰性試驗(yàn)。

　　基于RCT，ACC/AHA指南拋棄了任何目標(biāo)，既無LDL-C或Non-HDL-C目標(biāo)，同時(shí)也明確聲明LDL-C下降30％或50％也非治療目標(biāo)；有證據(jù)的只有3個(gè)不同強(qiáng)度的他汀類藥物劑量。它認(rèn)為所有RCT的設(shè)計(jì)都不涉及目標(biāo)，就應(yīng)取消目標(biāo)，只要設(shè)定4個(gè)風(fēng)險(xiǎn)人群、3個(gè)強(qiáng)度他汀劑量，對(duì)號(hào)入座即可。那么，為什么IAS提出來一級(jí)預(yù)防采用LDL-C＜100mg/dl的目標(biāo)值？在中國(guó)和日本低危人群中，可以使用接近的目標(biāo)，例如130mg/dl，而二級(jí)預(yù)防采用70mg/dl目標(biāo)值？IAS采用上述目標(biāo)值并非沒有證據(jù)，而是充分采用了流行病學(xué)研究和RCT分析研究結(jié)果。IAS認(rèn)為L(zhǎng)DL-C降至70以下再繼續(xù)降低會(huì)有風(fēng)險(xiǎn)，但新的獲益非常小。

　　所以我認(rèn)為，臨床上不能完全沒有目標(biāo)。美國(guó)新指南實(shí)際上沒有目標(biāo)，它所謂的目標(biāo)指的是劑量目標(biāo)，新指南中所有的目標(biāo)是為劑量服務(wù)的，提出都用最大固定劑量。而固定劑量是臨床試驗(yàn)的缺陷和局限，臨床試驗(yàn)中只能采用固定劑量，其唯一的對(duì)比是大劑量和小劑量的對(duì)比。而我們臨床遇到的不同人群，風(fēng)險(xiǎn)程度不同，即使是同一個(gè)人群，例如同是中國(guó)人，每個(gè)人之間也不同。所以不能全都一開始即使用最大劑量，然后再減量，這是完全不可取的，這一點(diǎn)我要特別強(qiáng)調(diào)，采用大劑量是錯(cuò)誤的！

　　采用最大劑量要考慮以下四個(gè)問題：

　　首先，有沒有必要？我覺得沒有必要。新指南是針對(duì)美國(guó)的黑人和白人人群，我國(guó)人群ASCVD總體人群風(fēng)險(xiǎn)明顯低于美國(guó)的黑人與白人；我國(guó)患者，包括ACS和糖尿病患者用藥前的基線膽固醇水平明顯低于美國(guó)的黑人與白人。而且中國(guó)沒有阿托伐他汀40～80mg的安全性數(shù)據(jù)，瑞舒伐他汀中國(guó)只有10mg和20mg兩種劑量，沒有40mg劑量。

　　第二，是否安全？這一點(diǎn)非常值得考慮。隨著劑量增加，肝酶的升高、對(duì)肌肉的損傷、長(zhǎng)期用藥的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)都是不能忽視的問題，而且都是劑量相關(guān)性的。同樣他汀劑量，中國(guó)患者的不良反應(yīng)為歐洲患者的8倍，程度也更為嚴(yán)重。

　　第三，成本/效益是否合理？我國(guó)與美國(guó)國(guó)情不同，美國(guó)80mg和10mg阿托伐他汀是一個(gè)價(jià)格，而中國(guó)前者是后者的8倍價(jià)錢，服用80mg阿托伐他汀每天需40元左右。

　　第四，依從性如何？同一個(gè)藥每天服4-8片，再加上阿司匹林或氯吡格雷等藥物，患者的依從性更低。

　　所以，基于上述四點(diǎn)，我反對(duì)用一個(gè)固定劑量，特別是大劑量，應(yīng)用于所有患者，尤其是中國(guó)的患者！

　　以4S為代表的五個(gè)里程碑試驗(yàn)開創(chuàng)了他汀時(shí)代，啟動(dòng)了他汀***。這五個(gè)試驗(yàn)都是用辛伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀的常規(guī)劑量和安慰劑進(jìn)行比較。而阿托伐他汀問世時(shí)，他汀的證據(jù)已經(jīng)很充分了，無論是從科學(xué)還是倫理都不允許使用安慰劑作對(duì)照，而只能用標(biāo)準(zhǔn)治療做對(duì)照。所以科學(xué)家、醫(yī)學(xué)家都去尋找更強(qiáng)的降脂藥物，以尋求更多獲益。而企業(yè)與科學(xué)家的思路是一樣的，也追求新他汀與常規(guī)他汀比較能強(qiáng)化降脂和有更多獲益。但是，無論是企業(yè)還是科學(xué)家都無法繞過他汀的最大的局限，即“6%法則”，他汀劑量增加一倍可以增加價(jià)格、增加副作用，但是能夠增加的降低LDL-C的效果只有6%，而臨床事件的降低與LDL-C的降低不相關(guān)。我們回顧所有的臨床試驗(yàn)，無論是常規(guī)劑量和安慰劑對(duì)照，還是大劑量和常規(guī)劑量對(duì)照，兩組之間的差別必須接近20%左右，才能顯示出更好的療效終點(diǎn)，而沒有達(dá)到20%的試驗(yàn)基本都是陰性的結(jié)果。例如，IDEAL研究中，阿托伐他汀80mg/d與辛伐他汀20mg-40mg/d比較，結(jié)果是陰性的，只有12%，沒有達(dá)到20%；阿托伐他汀他汀80mg與10mg對(duì)比，劑量翻了3翻，LDL-C下降的差別正好是18%。

　　新指南值得肯定的地方是否定了AMYDA試驗(yàn)研究，這一點(diǎn)與IAS的立場(chǎng)是一致的。AMYDA在是一個(gè)很有欺騙性的研究：（1）它是小樣本研究，100-300例；（2）它采用了替代終點(diǎn)，而不是硬終點(diǎn)——預(yù)后終點(diǎn)；（3）隨訪時(shí)間短。

　　新指南另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它強(qiáng)調(diào)了膽固醇學(xué)說，否定了炎癥作用。這非常重要，AMYDA探索的就是炎癥作用。心肌梗死后服用大劑量他汀用的就是它的抗炎作用。IAS建議和AHA新指南都否定了炎癥作用，強(qiáng)調(diào)了他汀的降膽固醇效果。

　　綜上，我認(rèn)為新指南不適合中國(guó)國(guó)情。結(jié)合中國(guó)國(guó)情，還是應(yīng)該設(shè)定目標(biāo)值。而具體的目標(biāo)值如何設(shè)定？這需要相關(guān)學(xué)科的專家一起來討論。

　　新指南與ATP3和IAS建議不但不同，而且是針鋒相對(duì)。IAS更多地考慮了世界各國(guó)不同的國(guó)情，不同的風(fēng)險(xiǎn)情況。事實(shí)上，不同的國(guó)家應(yīng)該有不同的指導(dǎo)原則，而不是全都是用一個(gè)指南、一種劑量。

　　歐洲、美國(guó)、IAS三個(gè)降脂指南各不相同，歐洲指南強(qiáng)調(diào)是有目標(biāo)的，首先強(qiáng)調(diào)LDL-C降至1.8mmol/l，如果降不到1.8mmol/l，則需降低50%，即“1850”。有的企業(yè)強(qiáng)調(diào)“5018”，借此強(qiáng)化他汀治療，順序的改變導(dǎo)致強(qiáng)調(diào)的重點(diǎn)與指南原義不同；IAS只講“18”，不講“50”；美國(guó)只講“50”，不講“18”。我認(rèn)為，應(yīng)強(qiáng)調(diào)“18”，如果做不到，可以降低30%或50%。有目標(biāo)好于沒有目標(biāo)，毫無目標(biāo)直接去使用最大劑量不可取。

　　問：non-HDL-C和LDL-C哪一個(gè)作為降脂靶標(biāo)更好？

　　胡大一教授：目前臨床醫(yī)生最熟悉的是LDL-C，LDL-C占所有致動(dòng)脈粥樣硬化膽固醇的75%，是最實(shí)用的降脂靶標(biāo)。如果LDL-C已經(jīng)達(dá)標(biāo)，而甘油三酯非常高的患者，可以使用non-HDL-C作為降脂靶標(biāo)。non-HDL-C包括了富含甘油三酯的乳糜微粒（極低密度脂蛋白「VLDL」及其殘粒和中間密度脂蛋白「IDL」，同樣具有顯著的致動(dòng)脈粥樣硬化作用），代表了全部的致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白顆粒的膽固醇水平。

　　僅考慮LDL-C水平，可能低估心血管疾病危險(xiǎn)。因此IAS的Grundy教授建議，未來的理想指標(biāo)可能是non-HDL-C，因?yàn)樗萀DL-C更全面的代表了致動(dòng)脈粥樣硬化膽固醇，涵蓋了另外25%。美國(guó)成人膽固醇治療指南（ATP III）中將non-HDL-C列為L(zhǎng)DL-C之后的次要治療目標(biāo)，對(duì)LDL-C已經(jīng)控制達(dá)標(biāo)的患者，還需考慮進(jìn)一步控制non-HDL-C。

　　這一點(diǎn)也是IAS和美國(guó)新指南針鋒相對(duì)的內(nèi)容，美國(guó)新指南認(rèn)為可以放棄LDL-C目標(biāo)。

　　問：一級(jí)預(yù)防、生活方式的干預(yù)在血脂管理中的地位如何？

　　胡大一教授：一級(jí)預(yù)防和生活方式改變這一點(diǎn)也是IAS和美國(guó)新指南針鋒相對(duì)的內(nèi)容。Grundy教授領(lǐng)銜的IAS專家組非常強(qiáng)調(diào)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）是生活方式疾病，是生活行為疾病，尤其是一級(jí)預(yù)防；特別是ASCVD風(fēng)險(xiǎn)、基線膽固醇不是特別高的人群，首先推薦改變生活方式，并將之作為干預(yù)的基石；IAS對(duì)如何改變生活方式做了詳細(xì)推薦。而美國(guó)新指南口頭上也承認(rèn)改變生活方式和行為是最重要的，但在二級(jí)預(yù)防和一級(jí)預(yù)防中非常積極、激進(jìn)地推薦使用他汀的最大劑量，這實(shí)際上在擴(kuò)大他汀，特別是大劑量他汀的適應(yīng)癥。在一級(jí)預(yù)防中廣泛使用大劑量他汀是**、醫(yī)保和醫(yī)生都應(yīng)該**的。

　　IAS將一級(jí)預(yù)防分了多種情況。如果是風(fēng)險(xiǎn)很低的人，強(qiáng)調(diào)評(píng)價(jià)終身風(fēng)險(xiǎn)，而美國(guó)新指南則堅(jiān)決反對(duì)評(píng)估終身風(fēng)險(xiǎn)；主要是對(duì)中青年人，如果只評(píng)價(jià)10年風(fēng)險(xiǎn)是不夠的，例如35歲的人到45歲風(fēng)險(xiǎn)可能并不大，但終身風(fēng)險(xiǎn)可能較大。IAS明確提出終身風(fēng)險(xiǎn)低危者，不用他汀，提倡生活方式改變；中危人群，強(qiáng)調(diào)“optional”，可以選擇，但生活方式改變是第一位的；中高危的人，強(qiáng)調(diào)“consideration”，可以考慮；只有高危人群，強(qiáng)調(diào)“indicated”，最大程度生活方式治療同時(shí)使用降膽固醇藥物。IAS明確根據(jù)危險(xiǎn)分層來確定一級(jí)預(yù)防生活方式的改變是基石；用不用藥，一定要根據(jù)危險(xiǎn)分層確定；也沒有強(qiáng)調(diào)大劑量他汀。因此，我認(rèn)為IAS建議更符合中國(guó)國(guó)情。

　　問：臨床中對(duì)于他汀的劑量如何選擇和掌握？

　　胡大一教授：美國(guó)指南推薦了3個(gè)劑量。強(qiáng)效他汀類為：阿托伐他汀40-80mg，瑞舒伐他汀40（20）mg；中效他汀類為：阿托伐他汀10（20）mg，瑞舒伐他汀10（5）mg，辛伐他汀20-40mg，普伐他汀40（80）mg，洛伐他汀40mg等；弱效他汀類為：辛伐他汀10mg，普伐他汀10-20mg，洛伐他汀20mg，氟伐他汀20-40mg等。

　　阿托伐他汀40mg沒有獲益證據(jù)，IDEAL試驗(yàn)中只有13%的受試者采用了40mg的劑量；而20mg與80mg在預(yù)后終點(diǎn)上沒有顯著差異。所有強(qiáng)化降脂都沒有預(yù)后終點(diǎn)的陽(yáng)性結(jié)果，而只有復(fù)合終點(diǎn)的陽(yáng)性結(jié)果。我推薦中等劑量，不主張大劑量，除非對(duì)于家族性高膽固醇血癥和基線膽固醇水平非常高的情況。

　　中等劑量他汀在獲益、安全性、經(jīng)濟(jì)學(xué)成本和依從性上都是非常合理的，大劑量上述4點(diǎn)都不合理。

　　IAS推薦使用他汀未達(dá)標(biāo)者，可更換他汀、降低劑量、隔日使用或換用依折麥布、貝特類煙酸等藥物；不能耐受他汀者，強(qiáng)化生活方式改變。而美國(guó)新指南只強(qiáng)調(diào)他汀類藥物，否認(rèn)其他降脂藥物，認(rèn)為貝特類和煙酸等其他降脂藥物不能減少冠脈事件和總死亡。IAS強(qiáng)調(diào)他汀，但不排斥其他降脂藥物；推薦在他汀耐受不好時(shí)，可聯(lián)合或單獨(dú)使用其他藥物；并特別列出貝特類、煙酸減少冠脈事件作用的研究證據(jù)。HPH2研究入選中國(guó)患者和歐洲患者各1萬多例，是入選中國(guó)患者最多的研究，給予辛伐他汀40mg，如不能達(dá)到1.8mmol/l的目標(biāo)，可加用依折麥布；結(jié)果表明，中國(guó)患者需要加依折麥布的比例大大低于歐洲患者，加用依折麥布相當(dāng)于強(qiáng)效他汀。

　　總之，新指南并不可取，IAS更接近中國(guó)實(shí)際，我國(guó)應(yīng)參考后者制定自己的指南，也可以借鑒歐洲指南。