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    假基因（Pseudogenes），這一由基因組的2萬個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因衍生而來，現(xiàn)在喪失了蛋白質(zhì)生成能力的一個(gè)長鏈非編碼RNA（lncRNA）子類，長期以來都被視為是基因組的“垃圾”.然而這些在進(jìn)化過程中保留下的2萬個(gè)神秘的殘余物表明，它們實(shí)際上有可能具有一些生物學(xué)功能，促進(jìn)了疾病的形成。
 

    文獻(xiàn)來源：The BRAF Pseudogene Functions as a Competitive Endogenous RNA and Induces Lymphoma In Vivo現(xiàn)在，由貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（BIDMC）癌癥研究所的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組提供了首個(gè)證據(jù)證實(shí)，這些非編碼的“進(jìn)化殘留物”實(shí)際上發(fā)揮了致癌作用。

    在發(fā)表于《細(xì)胞》（Cell）雜志上的一項(xiàng)新研究中，科學(xué)家們報(bào)告稱在一個(gè)小鼠模型中***于所有其他的突變，異常數(shù)量的BRAF假基因?qū)е滦纬闪艘环N侵襲性的淋巴瘤樣疾病，這一研究表明假基因有可能在各種疾病中發(fā)揮了重要的作用。此外，新研究發(fā)現(xiàn)還表明加上這一巨大的“暗物質(zhì)”功能基因組比以往認(rèn)為的要大得多——是當(dāng)前已知大小的3倍或4倍。

    論文的資深作者是BIDMC和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的著名癌癥遺傳學(xué)家Pier Paolo Pandolfi.早在1994年P(guān)andolfi便開始了腫瘤生物學(xué)和遺傳學(xué)方向的研究生涯，他的研究組曾成功利用小鼠為模型研究并揭示了多種腫瘤發(fā)病的分子機(jī)理和遺傳學(xué)機(jī)制，包括白血病、淋巴瘤以及前列腺癌等實(shí)體腫瘤。2011年其率先提出的競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNAs（competing endogenous RNA,ceRNA）調(diào)控基因表達(dá)假說引起了科學(xué)界的巨大轟動(dòng)。

    Pandolfi說：“我們的BRAF假基因小鼠模型可以積極快速地形成癌癥，就好像你表達(dá)了編碼蛋白質(zhì)的BRAF癌基因一樣。令人驚訝的是這種與人類彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤相似的、非常侵襲性的表型是被一段所謂的‘垃圾RNA’片段驅(qū)動(dòng)。隨著人們將注意力轉(zhuǎn)向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)以及靶向癌癥療法顯示出巨大前景，必須要將這一龐大的非編碼物質(zhì)考慮進(jìn)去。在過去，我們發(fā)現(xiàn)有一些非編碼RNA過表達(dá)或是錯(cuò)誤表達(dá)，但由于無人知道如何利用這一信息，其被束之高閣。現(xiàn)在我們可以看到它扮演了重要的角色。我們必須要研究這一物質(zhì)，對(duì)其進(jìn)行測(cè)序，必須利用它提供給癌癥治療的極好的機(jī)會(huì)。”

    這一新研究發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵還是在于Pandolfi在大約5年前第一個(gè)描述的ceRNA概念，它指的是假基因的一種功能能力。當(dāng)時(shí)Pandolfi實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)一些假基因和非編碼RNAs能夠發(fā)揮“誘餌”作用，將稱作為microRNAs的小RNA片段從它們的蛋白質(zhì)編碼RNA處轉(zhuǎn)向，并隔離它們來調(diào)控基因表達(dá)。

    Pandolfi說：“發(fā)現(xiàn)這些‘誘餌’，我們揭示出了信使RNA的一種全新作用，證實(shí)除了充當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)合成過程中的一種遺傳中介物，一些信使RNAs實(shí)際上還可以通過這種復(fù)雜的新ceRNA‘語言’來調(diào)控相互的表達(dá)。”該研究小組曾在細(xì)胞培養(yǎng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，當(dāng)這些誘餌阻礙一些microRNAs執(zhí)行它們的調(diào)控功能時(shí)可以產(chǎn)生嚴(yán)重的后果，包括使得癌細(xì)胞變得更具侵襲性。“在這篇新文章中，作者們想確定在***生物中是否發(fā)生了同樣的ceRNA”串?dāng)_“——它是否會(huì)導(dǎo)致相似的后果。

    論文的第一作者、Pandolfi實(shí)驗(yàn)室博士后研究人員Florian Karreth說：”我們利用BRAF假基因完成了一項(xiàng)原理證明實(shí)驗(yàn)。我們調(diào)查了這一假基因在整個(gè)生物體中是否執(zhí)行了一些至關(guān)重要的功能，它遭到破壞是否會(huì)促進(jìn)疾病形成。“研究人員將焦點(diǎn)放在BRAF假基因上，是因?yàn)樗哂姓{(diào)控BRAF蛋白水平的潛能。BRAF是一個(gè)眾所周知與許多癌癥類型有關(guān)聯(lián)的原癌基因。此外，已知在人體和小鼠中都存在BRAF假基因。

    研究人員一開始在組織培養(yǎng)物中檢測(cè)了BRAF假基因。他們的研究結(jié)果證實(shí)當(dāng)這一假基因過表達(dá)時(shí)，確實(shí)像一個(gè)microRNA誘餌那樣發(fā)揮作用，提高了BRAF蛋白質(zhì)量。這轉(zhuǎn)而**了有絲分裂原活化蛋白激酶（MAP-kinase）信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，BRAF通過這一信號(hào)通路控制了細(xì)胞增殖、分化和存活，其通常被發(fā)現(xiàn)在癌癥中過度活化。

    當(dāng)研究小組繼續(xù)構(gòu)建BRAF假基因過表達(dá)的小鼠模型時(shí)，發(fā)現(xiàn)小鼠形成了一種侵襲性的淋巴瘤樣癌癥。Karreth 解釋說：”這種B淋巴細(xì)胞癌最初出現(xiàn)在動(dòng)物的脾臟中，也可以浸潤到包括腎臟和肝臟在內(nèi)的其他器官中。我們尤其感到驚訝的是，僅僅是響應(yīng)BRAF假基因過表達(dá)就形成了這樣顯著的表型，因?yàn)樾纬赏耆桶┌Y通常需要兩個(gè)或更多的突變事件。“與他們的細(xì)胞培養(yǎng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似，研究人員發(fā)現(xiàn)過表達(dá)BRAF假基因的小鼠顯示較高水平的BRAF蛋白，MAP kinase信號(hào)通路過度激活，表明這一信號(hào)軸缺失對(duì)于癌癥形成至關(guān)重要。在一項(xiàng)移植實(shí)驗(yàn)中他們采用一種藥物抑制MAP kinase信號(hào)通路，顯著降低了癌細(xì)胞浸潤肝臟的能力再度證實(shí)了這一點(diǎn)。

    通過構(gòu)建出另外兩種轉(zhuǎn)基因小鼠，一種過表達(dá)BRAF 假基因的前一半，另一種過表達(dá)后一半，Pandolfi研究小組進(jìn)一步證實(shí)了BRAF假基因的microRNA誘餌功能。兩種小鼠模型都形成了和過表達(dá)全長假基因一樣的淋巴瘤表型，作者們將其描述為是”絕對(duì)驚人“的一個(gè)結(jié)果。

    Karreth說：”我們從未預(yù)料到BRAF假基因的一部分可以引起一種表型，當(dāng)前半部分和后半部分誘導(dǎo)出淋巴瘤時(shí)，我們很肯定BRAF假基因發(fā)揮了一種microRNA誘餌功能。“研究人員還發(fā)現(xiàn)在人類B細(xì)胞淋巴瘤中BRAF假基因過表達(dá)，包含BRAF假基因的基因組區(qū)域在多種人類癌癥中擴(kuò)增，表明在小鼠中獲得的這些研究結(jié)果與人類癌癥形成相關(guān)。并且，沉默表達(dá)一些較高水平表達(dá)人類癌細(xì)胞系中的BRAF假基因可減少細(xì)胞增殖，顯示出了這一假基因在這些癌癥中的重要性，表明采用一種療法降低較BRAF假基因的水平或許可以讓一些癌癥患者受益。

    Pandolfi說：”我們一直將焦點(diǎn)放在基因組的2萬個(gè)編碼基因上，而忽略了多達(dá)10萬個(gè)的非編碼的遺**位。我們的新研究結(jié)果不僅告訴我們需要確定所有這些非編碼假基因在癌癥中的作用，更迫切地是，表明了我們需要增進(jìn)我們對(duì)于基因組非編碼‘垃圾’的認(rèn)識(shí)，將這一信息整合到我們的個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)中。游戲現(xiàn)在才剛剛開始——我們必須測(cè)序和分析基因組以及來自這些非編碼區(qū)域的RNA轉(zhuǎn)錄本。“