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    EB 病毒（EBV）是Epstein 和Barr 于1964年最先從非洲伯基特淋巴瘤組織培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)的皰疹病毒，屬人類皰疹病毒科γ皰疹病毒亞科成員，是雙鏈DNA病毒，主要感染B細(xì)胞和咽部上皮細(xì)胞，也可感染NK和T細(xì)胞，可導(dǎo)致傳染性單核細(xì)胞增多癥（IM）、Burkitt淋巴瘤等多種良、惡性淋巴增殖性疾?。↙PD）。EBV相關(guān)LPD并非一種***的疾病，而是涵蓋多種疾病類型的疾病譜，是EBV、宿主免疫功能狀況和遺傳易感性，以及多種環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。EBV感染在世界范圍內(nèi)普遍存在，約90%以上的成人EBV抗體檢測呈陽性。也已證明EBV是IM的主要病原體。EBV感染主要通過唾液直接接觸傳播，也可經(jīng)輸血傳染。1——6歲兒童、14——20歲青少年及年輕成年人對EBV具有高度易感性，發(fā)展中國家EBV感染多發(fā)生在兒童早期。EBV感染機(jī)體后，多數(shù)情況下，由于機(jī)體的免疫系統(tǒng)能嚴(yán)格限制病毒顆粒的增殖，兩者之間維持動態(tài)平衡，受感染者終身攜帶病毒而不發(fā)病。當(dāng)機(jī)體的免疫功能明顯降低時，免疫系統(tǒng)與病毒之間的平衡被打破，則有可能引起各種EBV相關(guān)LPD.EBV相關(guān)LPD嚴(yán)重危害人類健康，尤其EBV相關(guān)T/NK細(xì)胞淋巴瘤、嗜血細(xì)胞綜合征，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后兇險，具有很高病死率。目前人們對于EBV相關(guān)LPD診斷及治療缺乏足夠的認(rèn)識，導(dǎo)致這類疾病容易發(fā)生漏診、誤診及延遲診斷，臨床預(yù)后差。本文將重點(diǎn)概述EBV感染的病毒生物學(xué)，EBV相關(guān)LPD的分類、發(fā)病機(jī)制和診斷治療策略。

    【EBV感染的病毒生物學(xué)】

    1.1  EBV感染的病毒基因組傳遞

    人類是EBV感染的唯一宿主，通常EBV在人體口咽部上皮細(xì)胞內(nèi)增殖，然后感染B淋巴細(xì)胞，這些細(xì)胞大量進(jìn)入血液循環(huán)而造成全身性感染。并可長期潛伏在人體淋巴組織中，當(dāng)機(jī)體免疫功能低下時，潛伏的EBV活化形成復(fù)發(fā)感染。人體感染EBV后能誘導(dǎo)產(chǎn)生抗EBV抗體。機(jī)體體液免疫系統(tǒng)能阻止外源性病毒感染，卻不能消除病毒的潛伏感染。

    根據(jù)EBV感染時間和EBV特異性抗體譜，可分為原發(fā)感染、既往感染和“再燃”三種類型。 EBV原發(fā)感染是指EBV首次感染人體，絕大部分為亞臨床感染，僅部分感染者臨床表現(xiàn)為典型IM,為EBV原發(fā)感染所致反應(yīng)性LPD.EBV原發(fā)感染一般經(jīng)唾液接觸首先感染口咽部上皮細(xì)胞，入血后再感染B淋巴細(xì)胞。EBV進(jìn)入B淋巴細(xì)胞并擴(kuò)增，表達(dá)病毒特異性抗原，誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)，活化NK細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生EBV特異性CD8+細(xì)胞毒性了淋巴細(xì)胞（CTLs），顯著抑制EBV陽性B細(xì)胞增殖，最終清除EBV陽性B細(xì)胞，原發(fā)感染快速消退，僅于部分記憶性B細(xì)胞內(nèi)建立持續(xù)甚至終身性潛伏。因此，IM—般呈良性自限性臨床經(jīng)過。EBV既往感染表明曾經(jīng)發(fā)生EBV感染，但目前無活動性EBV感染的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。免疫功能正常者，EBV原發(fā)感染后4——6個月EBV特異性抗體譜檢測一般多表現(xiàn)為特征性的相關(guān)病毒抗體陽性。EBV原發(fā)感染后相對部分感染者特異性病毒相關(guān)抗體可能持續(xù)數(shù)年而并無臨床癥狀。因此，是否存在活動性EBV感染相關(guān)臨床表現(xiàn)成為診斷EBV感染“再燃”的重要依據(jù)。

    機(jī)體感染EBV按病程可分為急性感染和慢性感染。急性感染多見于原發(fā)感染EBV的患者，原發(fā)感染通常見于幼兒期，通常是無臨床癥狀的，但是在青少年或成人中，大約1/3的病例表現(xiàn)為自限性IM.潛伏期通常2——7周，起病急，病程短。慢性感染指EBV感染機(jī)體持續(xù)數(shù)月或更長時間，包括慢性潛伏感染及慢性活動性感染（CAEBV）。慢性潛伏感染指機(jī)體感染EBV后，EBV長期潛伏在人體淋巴組織中，不出現(xiàn)臨床癥狀。CAEBV指EBV感染后出現(xiàn)反復(fù)復(fù)發(fā)性IM樣癥狀，伴隨EBV抗體的異常改變或病毒載量的升高，臨床表現(xiàn)多種多樣，病程中可出現(xiàn)嚴(yán)重的或致死的并發(fā)癥。

    根據(jù)感染宿主體內(nèi)產(chǎn)生免疫反應(yīng)特點(diǎn)，將 EBV感染分為潛伏感染和溶解性感染。EBV原發(fā)感染多為溶解性感染。EBV首先以線性dsD-NA形式感染口咽部上皮細(xì)胞，表達(dá)90%以上EBV蛋白，在受染細(xì)胞內(nèi)**產(chǎn)生子代病毒顆粒，并最終導(dǎo)致上皮細(xì)胞的裂解，進(jìn)而感染其他靶細(xì)胞。隨著EBV原發(fā)感染逐漸消退，少量EBV在B細(xì)胞（尤其是外周記憶B細(xì)胞）中終身潛伏下來。關(guān)閉EBV促增殖基因而僅表達(dá)EBV**必需的基因，有效逃逸宿主免疫監(jiān)視。盡管不能支撐EBV溶解性和產(chǎn)生感染性子代病毒顆粒，但能隨宿主基因組DNA**而傳遞至子代B細(xì)胞，是EBV潛伏感染的關(guān)鍵機(jī)制。潛伏感染時，病毒基因以環(huán)狀DNA形式游離在受感染的淋巴細(xì)胞胞漿中，并可整合到宿主細(xì)胞染色體中。病毒基因組每個細(xì)胞周期**1次，并向子代細(xì)胞傳遞，從而保證了細(xì)胞中病毒基因組的持續(xù)存在。

    1.2  EBV感染后EB病毒蛋白的表達(dá)

    EBV溶解性感染期，表達(dá)的病毒蛋白包括：①EBV早期抗原；②EBV衣殼抗原；③EBV膜抗原等。

    EBV潛伏感染期，表達(dá)的病毒蛋白包括：①EBV核抗原（EBNA）；②潛伏膜蛋白（LMP），其中LMP1是主要的EBV促轉(zhuǎn)化蛋白質(zhì)；③非編碼小核酸RNA（EBER）。EBV 潛伏感染期根據(jù)宿主細(xì)胞內(nèi)表達(dá)病毒蛋白的不同可分為如下四型：潛伏0型，主要見于健康成人EBV攜帶者，在淋巴細(xì)胞胞核內(nèi)表達(dá)EBER和 miRNAs（micro-RNA）潛伏 1 型，主要見于 Bur-kitt淋巴瘤患者，在淋巴細(xì)胞胞核內(nèi)表達(dá)EBNA1、EBERs及miRNAs;潛伏2型，主要見于鼻咽癌及霍奇金淋巴瘤患者，在淋巴細(xì)胞胞核內(nèi)表達(dá)EB- NA1、EBERs及miRNAs,還可以表達(dá)LMP1、LMP2A、LMP2B;潛伏3型，主要見于移植后LPD,在淋巴細(xì)胞胞核內(nèi)表達(dá)EBNA-LP、EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C、EBERs及miRNAs,還可以表達(dá)LMP1、LMP2A、LMP2B.

    【EBV致LPD的發(fā)病機(jī)制】

    EBV致LPD的發(fā)病機(jī)制涉及多個環(huán)節(jié)，包括：①EBV感染宿主細(xì)胞；②EBV感染的宿主細(xì)胞經(jīng)歷激活、合成病毒編碼轉(zhuǎn)化相關(guān)蛋白、母細(xì)胞轉(zhuǎn)化和**等過程，使B細(xì)胞具有高度的免疫性，可觸發(fā)被激活的CTLs的增殖；③EBV的免疫逃避，EBV能夠逃避宿主免疫清除是最終發(fā)生LPD的關(guān)鍵前提；④EBV表達(dá)多種病毒相關(guān)蛋白，激活多條腫瘤相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖，協(xié)同誘發(fā)LPD.

    【EBV相關(guān)LPD的分類】

    根據(jù)EBV感染的靶細(xì)胞不同，可將EBV相關(guān) LPD分為EBV相關(guān)B細(xì)胞LPD和T/NK細(xì)胞 LPD兩大類。EBV相關(guān)B細(xì)胞LPD主要包括： Burkitt淋巴瘤、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、移植后淋巴增殖性疾?。≒TLD）、原發(fā)滲出性淋巴瘤、漿母細(xì)胞淋巴瘤等。EBV相關(guān)T/NK細(xì)胞LPD主要包括：結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤、侵襲性NK細(xì)胞白血病、外周T細(xì)胞淋巴瘤、血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤等。

    美國NIH EBV陽性LPD國際分類標(biāo)準(zhǔn)將 EBV相關(guān)LPD分為：EBV陽性B細(xì)胞LPD和 EBV陽性T/NK細(xì)胞LPD.其中EBV陽性B細(xì)胞LPD又分為：①EBV陽性淋巴組織反應(yīng)性增生（淋巴結(jié)），一般表現(xiàn)為B細(xì)胞寡/單克隆，好發(fā)于40歲左右的成人，多見于西方國家，病理形態(tài)上以T區(qū)增生為特征，伴數(shù)量不等的EBER+/LMP+B活化母細(xì)胞和免疫母細(xì)胞。②CAEBV-B細(xì)胞型，一般表現(xiàn)為B細(xì)胞多/單克隆，好發(fā)于兒童及年輕人，多見于西方國家，亞洲地區(qū)罕見。臨床特征為發(fā)熱，全身癥狀伴器官受累：肺炎，葡萄膜炎，肝炎，脾臟淋巴結(jié)腫大，常表現(xiàn)為慢性/持續(xù)性IM伴器官受累?？蛇M(jìn)一步分為以下3種類型：多形性B細(xì)胞LPD（淋巴結(jié)）多形性B細(xì)胞LPD（結(jié)外）單形性B細(xì)胞LPD（EBV陽性大B細(xì)胞淋巴瘤漿母細(xì)胞型）。③老年性EBV陽性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，一般表現(xiàn)為B細(xì)胞單克隆，多見于60歲以上的老人，無種族地域差異。臨床特征常為結(jié)外器官受累：皮膚、消化道、肺，常表現(xiàn)為侵襲過程。而EBV 陽性T/NK細(xì)胞LPD中，兒童EBV陽性T/NK細(xì)胞LPD（CAEBV-T/NK細(xì)胞型）一般表現(xiàn)為了或NK細(xì)胞多/寡克隆，好發(fā)于兒童及少數(shù)年輕人，多見于亞洲及南美洲，臨床特征為發(fā)熱，肝脾淋巴結(jié)腫大，血細(xì)胞減少等?？蛇M(jìn)一步分為以下2種類型：①系統(tǒng)性EBV陽性了細(xì)胞LPD（單、寡、多克?。憩F(xiàn)為T細(xì)胞單、寡及多克隆性，主要發(fā)生在兒童，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾淋巴結(jié)腫大，嗜血細(xì)胞綜合征，彌散性血管內(nèi)凝血，肝功能衰竭，呈侵襲性過程；②皮膚了細(xì)胞和NK細(xì)胞變異型（種痘水皰病樣了或NK細(xì)胞LPD,蚊叮超敏癥）。

    【EBV相關(guān)LPD中EBV的檢測】

    4.1血清學(xué)檢測

    傳統(tǒng)的血清學(xué)方法嗜異性凝集實(shí)驗(yàn)（spot test）是檢測健康人近期或曾經(jīng)感染EBV的常用方法，但血清學(xué)檢測的結(jié)果不能特異性反應(yīng)EBV的活動狀況，此檢測方法較為局限，特異性及靈敏性相對較低。

    4.2  EBV-DNA定量檢測

    測定EBV-DNA負(fù)荷量是直接和客觀反應(yīng) EBV感染活動與否的指標(biāo)。目前通常采用實(shí)時定量逆轉(zhuǎn)錄PCR的方法來測定EBV-DNA負(fù)荷量。對于IM患者，感染方式是溶解性感染和潛伏III型，病毒定量最合適的待檢標(biāo)本是血漿或血清。對于移植后淋巴增殖性疾病患者，EBV感染細(xì)胞通常是B細(xì)胞，感染方式是潛伏III型，檢測病毒定量最合適的標(biāo)本是全血。對于CAEBV感染患者，EBV感染細(xì)胞通常是了細(xì)胞、NK細(xì)胞或B細(xì)胞，感染方式是潛伏II型，檢測病毒定量最合適的標(biāo)本是外周血單核細(xì)胞。

    4.3免疫組織化學(xué)

    采用Southern blot原位雜交的技術(shù)檢測 EBER、LMP.Southern blot 技術(shù)對 EBV 基因末端重復(fù)序列檢測，證實(shí)了 EBV基因單克隆性改變，為早期診斷及治療提供依據(jù)。

    4.4流式免疫分型

    有相關(guān)研究證實(shí)了細(xì)胞及NK細(xì)胞功能及免疫表型在EBV相關(guān)LPD中發(fā)揮了很重要的作用。因此，在外周血中檢測了細(xì)胞及NK細(xì)胞免疫表型的改變，可以間接反應(yīng)T細(xì)胞及NK細(xì)胞功能異常，對早期診斷EBV相關(guān)LPD也有非常重要的價值。

    【EBV相關(guān)LPD的治療】

    5.1 IM的治療

    EBV相關(guān)IM目前沒有特效的治療方案，臨床上一般主張采用對癥支持治療。目前主要治療方法有以下幾種。

    5.1.1抗病毒治療

    根據(jù)作用的靶點(diǎn)不同，抗病毒藥物主要分為三類：第一類藥物包括：①無環(huán)的核苷類似物，阿昔洛韋、更昔洛韋、噴昔洛韋等；②無環(huán)的核苷酸類似物，西多福韋和阿德福韋；③焦磷酸鹽類似物，膦甲酸。這些藥物主要是作用于EBV-DNA聚合酶來抑制病毒DNA的延長以中斷病毒的毒性作用。其中膦甲酸是直接作用于DNA聚合酶焦磷酸鹽的連接部位來發(fā)揮作用。而無環(huán)的核苷類似物及核苷酸類似物則需要磷酸化才具有藥物活性，因此這兩類藥物對EBV-IM的治療更具特異性。第二類藥物是新合成的復(fù)合物，代表藥物為馬立巴韋（MBV），MBV通過抑制EBV的蛋白激酶使EBV-DNA促持續(xù)合成因子EA-D磷酸活化受阻，進(jìn)一步抑制EBV**。第三類藥物干擾素（IFNs），經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)證明IFNs可以有效抑制EBV的mRNA生成，有較強(qiáng)抗病毒性。IFN-λ因在神經(jīng)細(xì)胞和免疫細(xì)胞上有限的受體表達(dá)使其不良反應(yīng)較I型IFN明顯減少，安全性好，且其作用機(jī)制通過結(jié)合靶細(xì)胞膜上抗原結(jié)合片段（Fab）上穩(wěn)定的二聚體結(jié)構(gòu)更加強(qiáng)了IFN-λ抗病毒及抗腫瘤活性，早期應(yīng)用療效顯著。

    5.1.2丙種球蛋白治療

    在IM治療過程中不僅僅抑制病毒**，對機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)也不能忽視。丙種球蛋白存在大量的多克隆抗體及抗人類IL-6、IL-8和TNF-a的自身抗體，能中和抗原和炎癥細(xì)胞因子，并能與免疫復(fù)合物抗原結(jié)合，使其易于被巨噬細(xì)胞吞噬。對于重癥IM的治療，臨床一般推薦大劑量丙種球蛋白沖擊治療，有明顯療效。

    5.1.3糖皮質(zhì)激素治療

    在與EBV陽性的IM相關(guān)的并發(fā)癥治療上，糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為是主要的治療藥物。有相關(guān)文獻(xiàn)指出重癥IM可適量給予糖皮質(zhì)激素治療，并建議與抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用。

    5.2 CAEBV 的治療

    治療手段包括抗病毒治療，免疫調(diào)節(jié)治療如 IFN-γ、IL-2、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A或免疫球蛋白等，化療藥物，輸注EBV特異性T細(xì)胞或造血干細(xì)胞移植?？傮w來說CAEBV遠(yuǎn)期預(yù)后不良，尤其是出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥者。T淋巴細(xì)胞型預(yù)后更差，高病毒載量者病情較重。老年人預(yù)后較年輕人差，血小板減少者較血小板正常者差。目前缺乏規(guī)范而有效的治療CAEBV方案，治療有效的病例多局限在個別臨床報(bào)告，且多為暫時緩解，很少有徹底根治的病例。應(yīng)用阿糖腺苷等抗病毒治療，可使病毒載量下降，但作用短暫，停藥后病毒載量復(fù)升。嚴(yán)重病例尤其合并HLH者可應(yīng)用包括依托泊苷、激素、環(huán)孢素A在內(nèi)的免疫化學(xué)治療。CAEBV治療根本應(yīng)為重建機(jī)體對EBV有效免疫，徹底消除被EBV感染或克隆增殖的淋巴細(xì)胞。因此，輸注自體或供體EBV特異性T細(xì)胞或造血干細(xì)胞移植成為有前景的治療。但因CAEBV患者常有多器官損害，干細(xì)胞移植后發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險較大。

    5.3  EBV相關(guān)淋巴瘤的治療

    ①EBV陽性的PTLD治療：多數(shù)PTLD與EBV感染有關(guān)，典型的PTLD是由于異基因造血干細(xì)胞移植或?qū)嶓w器官移植后，醫(yī)源性因素如免疫抑制劑抑制宿主抗EBV特異了細(xì)胞功能，機(jī)體不能控制初次或隱匿的EBV感染，從而導(dǎo)致EBV驅(qū)動機(jī)會性B細(xì)胞增殖性疾病。由于缺乏有效的治療手段，PTLD病死率高達(dá)50%左右，采用免疫抑制治療加以調(diào)節(jié)已推薦為PTLD患者的一線治療。目前用于臨床的治療方案包括降低腫瘤負(fù)荷（CD20單克隆抗體、化療、放療），增加CTLs的活性（減少免疫抑制劑、供體、自體或異基因T細(xì)胞治療），降低或清除病毒感染（抗病毒藥物、誘導(dǎo)EBV溶解）。②EBV陽性的淋巴瘤治療：以EBV陽性的cHL為例，現(xiàn)代放療和（或）化療已顯著改善cHL的治愈率，但仍有>15%的致死率，原發(fā)耐藥患者需開發(fā)新的藥物，為了維持常規(guī)治療后高危患者的緩解亦希望開反應(yīng)用生物學(xué)治療。此外，生物學(xué)治療可減少許多與放射治療和化療相關(guān)的嚴(yán)重的長期不良反應(yīng)。單克隆抗體治療，特別是抗CD30單抗已用于高度耐藥的cHL患者，其臨床反應(yīng)微小。

    5.4  EBV相關(guān)HLH的治療

    急性爆發(fā)性EBV感染，可表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、嚴(yán)重的肝脾大、全血細(xì)胞減少、出凝血機(jī)制障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常等特點(diǎn)。骨髓和淋巴結(jié)檢查發(fā)現(xiàn)大量吞噬紅細(xì)胞的組織細(xì)胞增生。國際組織細(xì)胞學(xué)會制定并推薦HLH-2004治療方案，治療包括初始治療和維持治療。對于耐藥/復(fù)發(fā)病例，給予聯(lián)合化療和（或）造血干細(xì)胞移植強(qiáng)化治療。常用于臨床的治療措施為：①類固醇療法或大劑量甲潑尼龍沖擊；②靜脈滴注大劑量丙種球蛋白；③抑制T細(xì)胞活化的特異性抑制劑環(huán)孢菌素A或聯(lián)用G-CSF;④直接桔抗細(xì)胞因子的抗TNF抗體和IL-1受體拮抗劑化療，包括CHOP、VP16等造血干細(xì)胞移植。

    【總結(jié)】

    根據(jù)上述EBV所致LPD的發(fā)病機(jī)制，EBV 感染淋巴細(xì)胞生物學(xué)特性和宿主免疫平衡，個體的臨床表現(xiàn)具有顯著異質(zhì)性，EBV相關(guān)LPD多進(jìn)展為不可逆的炎癥性多器官功能衰竭（HLH）或EBV相關(guān)B、T/NK細(xì)胞淋巴瘤。因此，加強(qiáng)對EBV相關(guān)LPD發(fā)病機(jī)制及EBV早期檢測的研究，有利于提高對EBV相關(guān)LPD的早期診斷和治療，改善遠(yuǎn)期預(yù)后，提高生存率，降低病死率。