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    去年7月10日，AleCardio研究資助方羅氏公司宣布，基于對(duì)藥品安全性的擔(dān)憂和預(yù)期療效的缺乏，數(shù)據(jù)與安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)（DSMB）叫停該試驗(yàn)及其他涉及aleglitazar[一種強(qiáng)效過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α/γ雙重激動(dòng)劑]的試驗(yàn)。

    3月30日的LBCT專場(chǎng)揭曉了具體數(shù)據(jù)。Ⅲ期AleCardio試驗(yàn)納入26個(gè)國(guó)家7226例近期發(fā)生急性冠脈綜合征的2型糖尿病患者，在標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)給予aleglitazar150μg/d或安慰劑。截至研究被提前終止時(shí)，盡管aleglitazar降低了患者的糖化血紅蛋白水平并改善了血脂譜，但未帶來(lái)心血管獲益[主要終點(diǎn)（至首次心血管死亡、非致死性心?；蜃渲械臅r(shí)間）組間HR=0.96,P=0.57].Aleglitazar組心衰發(fā)生率略高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（4.7%對(duì)3.8%,P=0.06）；胃腸道出血（HR=1.44,P=0.03）和可逆性腎損害（肌酐水平升高）（HR=2.85,P<0.001）發(fā)生率顯著較高。

    PPAR激動(dòng)劑令研發(fā)者又愛(ài)又恨，其具有獨(dú)特的多重作用機(jī)制和肯定的療效，但嚴(yán)重和幾乎不可預(yù)測(cè)的副作用導(dǎo)致一些已進(jìn)入臨床試驗(yàn)后期的藥物“猝死”,前功盡棄。在aleglitazar之前，其他雙重PPARα/γ激動(dòng)劑如muraglitazar（莫格他唑）和tesaglitazar因心、腎副作用在2006年被放棄，而PPAR-γ激動(dòng)劑羅格列酮的心血管不良反應(yīng)令人心有余悸。繼續(xù)研發(fā)這類藥物是明智的嗎？對(duì)這類藥物的前景應(yīng)作何預(yù)期？記者邀請(qǐng)河北省人民醫(yī)院郭藝芳教授發(fā)表了觀點(diǎn)。

    以PPAR為靶點(diǎn)進(jìn)行新藥研發(fā)存在巨大風(fēng)險(xiǎn)，雙重或多重PPAR激動(dòng)劑臨床作用更難預(yù)測(cè)，繼續(xù)研發(fā)此類藥物不是明智之舉。

    ――郭藝芳教授

    郭教授指出，AleCardio研究結(jié)果終止的不僅是aleglitazar這一種藥物的研發(fā)，或許也預(yù)示著PPAR途徑干預(yù)理念的失敗。相信aleglitazarⅢ期臨床試驗(yàn)的叫停將在很大程度上挫傷臨床醫(yī)生及藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)對(duì)PPAR雙重或多重激動(dòng)劑的熱情。長(zhǎng)期以來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者一直渴望一種對(duì)心血管系統(tǒng)具有有益影響的降糖藥物，因?yàn)橹挥羞@樣的藥物才有可能在降低血糖的同時(shí)改善糖尿病患者心血管預(yù)后，但迄今一直未能如愿。PPAR包括PPAR-α、PPAR-δ和PPAR-γ3個(gè)亞型，分別與脂代謝和糖代謝密切相關(guān)。我們所熟悉的貝特類藥物即以PPAR-α為靶點(diǎn)，噻唑烷二酮類藥物以PPAR-γ為靶點(diǎn)。這些藥物能降低甘油三酯或血糖，但均未被證實(shí)能減少臨床硬終點(diǎn)事件。雖然目前我們已對(duì)PPAR的生理作用有所認(rèn)識(shí)，但顯然非常膚淺，除血脂與血糖之外的更多作用可能不為我們所知。正因如此，以PPAR為干預(yù)靶點(diǎn)進(jìn)行新藥研發(fā)存在巨大風(fēng)險(xiǎn)，其最終臨床作用（包括有益與不利的）難以預(yù)測(cè)。與單靶點(diǎn)干預(yù)相比，雙重或多重PPAR激動(dòng)劑臨床作用的不可預(yù)測(cè)性更大。Aleglitazar及其他幾種同類藥物的慘淡退場(chǎng)正說(shuō)明了這樣的問(wèn)題。繼續(xù)研發(fā)以PPAR為靶點(diǎn)的藥物顯然不是明智之舉。