您所在的位置:首頁(yè) > 心血管內(nèi)科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > 新型口服抗凝藥物在心血管領(lǐng)域的研究進(jìn)展
血栓形成是引起急性心血管事件的最主要原因,抗血栓治療是防止心血管疾病的主要內(nèi)容之一。抗血栓治療包括抗凝和抗血小板治療,在抗凝治療中臨床最常用的傳統(tǒng)口服抗凝藥物維生素K拮抗劑(以華法林為代表)療效確切,但存在藥理作用不可預(yù)知、需頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能并調(diào)整劑量、易受多種食物和藥物影響、出血風(fēng)險(xiǎn)增加等不足,使得臨床治療復(fù)雜化,患者依從性差。
2011年歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)(ESC)公布的一項(xiàng)對(duì)全球不同地區(qū)高危心房顫動(dòng)(房顫)患者接受抗凝治療情況的調(diào)查顯示,歐美等地區(qū)該類患者口服抗凝劑的比例僅40%——70%,而中國(guó)僅10%.房顫患者的抗凝治療率低,與華法林的局限性密不可分。傳統(tǒng)抗凝劑不能滿足臨床治療需求的局面推動(dòng)了新型口服抗凝劑(new oral anticoagulant,NOAC)的研發(fā)。目前比較成熟的有兩大類,即直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制劑和Ⅹa因子抑制劑,前者代表藥物為希美加群與達(dá)比加群,后者代表藥物為利伐沙班與阿哌沙班。二者在機(jī)制和臨床證據(jù)等方面有不同,為幫助醫(yī)生在臨床應(yīng)用中更合理的選擇兩類藥物,本文擬綜述NOAC在心血管疾病防止中的研究進(jìn)展。
一、NOAC的藥理學(xué)特性
NOAC起效較華法林快,口服后短時(shí)間內(nèi)發(fā)揮最大抗凝作用;半衰期短,每日1——2次用藥;藥理作用可預(yù)測(cè),無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能及調(diào)整劑量;與食物和其他藥物間相互作用少。這些藥理學(xué)特性為NOAC提供了療效和安全性的保障,但直接凝血酶抑制劑和Ⅹa因子抑制劑的藥理學(xué)特點(diǎn)不盡相同。
希美加群是第一個(gè)口服直接凝血酶抑制劑,它是一種前體藥,在體內(nèi)經(jīng)代謝形成美拉加群后發(fā)揮抗凝作用。該藥易引起肝功能損害,甚至急性肝功能衰竭導(dǎo)致死亡。達(dá)比加群酯是達(dá)比加群的前體藥物,口服經(jīng)胃腸吸收后,在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝活性的達(dá)比加群。酸性環(huán)境有利于達(dá)比加群酯的溶解吸收,當(dāng)pH > 4.0時(shí)幾乎不溶,因此其膠囊制劑為酒石酸顆粒。希美加群和達(dá)比加群酯主要經(jīng)腎排泄,用于腎功能不全患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
利伐沙班是第一個(gè)口服的直接Ⅹa因子抑制劑,藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不隨年齡、體重、性別、種族而變化。利伐沙班生物利用度高(80% ——100%),給藥后2——4 h可快速達(dá)到血漿濃度峰值。用藥劑量中約2/3通過(guò)肝臟代謝降解,其中一半經(jīng)腎排泄,另一半經(jīng)糞便排泄,其余1/3以活性藥物原型形式由尿液排泄。阿哌沙班是在雷扎沙班基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得的變異體,主要經(jīng)糞便排泄,約22%經(jīng)腎排泄。由于Ⅹa因子抑制劑經(jīng)多途徑消除,只有小部分經(jīng)腎排泄,因此降低了對(duì)腎功能不全患者的危險(xiǎn)(表1)。
二、新型口服抗凝劑的作用機(jī)制
直接Ⅹa因子抑制劑高度選擇性地直接抑制Ⅹa因子,不需AT-Ⅲ因子輔助,既抑制血漿中游離的Ⅹa因子,也能抑制凝血酶原復(fù)合物中結(jié)合的Ⅹa因子,從而抑制凝血酶的產(chǎn)生,防止血栓形成。直接凝血酶抑制劑通過(guò)直接與凝血酶的活性部位相結(jié)合而抑制其活性,可抑制溶解的以及和纖維蛋白結(jié)合的凝血酶。
在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中,Ⅹa因子和Ⅱa因子處于內(nèi)源性和外源性激活途徑的共同通路上,通過(guò)抑制Ⅹa因子或Ⅱa因子能同時(shí)截?cái)鄡?nèi)外源性激活途徑。Ⅹa因子位于共同通路的起始,可將凝血酶原(Ⅱ因子)轉(zhuǎn)化為凝血酶(Ⅱa因子)。1分子Ⅹa因子可催化大約1000分子凝血酶的生成。Ⅹa因子相對(duì)于Ⅱa因子可在比較寬的濃度范圍內(nèi)激活凝血,具有更寬的時(shí)間窗。Ⅹa因子作用單一(促凝、致炎),而凝血酶作用相對(duì)復(fù)雜(如促凝、抗凝、致炎和細(xì)胞增殖等),抑制凝血酶具有更多不確定的多效性作用,如對(duì)凝血酶的持續(xù)抑制可能影響止血調(diào)控,而選擇性抑制Ⅹa因子并不影響正常的止血功能。
三、新型抗凝劑在心血管領(lǐng)域的臨床研究證據(jù)
抗凝治療在心血管領(lǐng)域主要用于房顫卒中預(yù)防和急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)二級(jí)預(yù)防。預(yù)防房顫患者血栓栓塞,已有研究表明NOAC療效不劣于或優(yōu)于華法林,出血方面的安全性與華法林相當(dāng)或是更優(yōu)。但存在問(wèn)題值得臨床醫(yī)生關(guān)注,如希美加群的肝毒性,達(dá)比加群使胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加及預(yù)防心肌梗死(MI)作用不如華法林,利伐沙班可降低中高危房顫患者的Ml發(fā)生率。在ACS二級(jí)預(yù)防研究中,希美加群療效肯定,但嚴(yán)重的肝毒性限制其臨床應(yīng)用,達(dá)比加群和阿哌沙班均未獲得理想的風(fēng)險(xiǎn)獲益比,只有利伐沙班在Ⅲ期臨床研究中取得了一定的良好結(jié)果。
1.房顫患者血栓栓塞預(yù)防:
RE-LY研究比較達(dá)比加群110mg和150 mg與華法林療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn):達(dá)比加群110mg的療效不劣于華法林(非劣效性P < 0.001),大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(P = 0.003);而150 mg的療效優(yōu)于華法林(P < 0. 001),大出血風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)(P = 0.31)。但達(dá)比加群易引起消化道不良反應(yīng):與華法林相比,達(dá)比加群150 mg組胃腸道大出血發(fā)生率顯著增加(1. 51%/年對(duì)1.02%/年,P < 0.001),110 mg組小幅度增加(1.12%/年對(duì)1.02%/年,P = 0.43)。達(dá)比加群組上消化道非出血不良事件發(fā)生率顯著高于華法林組(16.9 %對(duì)9.4%,P < 0.001),其中輕度癥狀者46.3%,中度癥狀者44.8%,癥狀嚴(yán)重者8.9%,達(dá)比加群組患者因此停藥比例達(dá)4%(華法林組為1.7%,P < 0.001),這可能與前文所述達(dá)比加群膠囊包含酒石酸顆粒有一定的關(guān)系。更重要的是,達(dá)比加群組MI風(fēng)險(xiǎn)高于華法林組,與華法林相比,達(dá)比加群110 mg組MI發(fā)生率小幅度增加(0.72%/年對(duì)0.53%/年,P = 0.07),150 mg組顯著增加(0.74%/年對(duì)0.53%/年,P = 0.048)。調(diào)整研究站點(diǎn)關(guān)閉期間無(wú)癥狀MI后,識(shí)別出28次另外的事件,事后分析發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群仍有增加MI風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì):達(dá)比加群110 mg組(0.82%/年對(duì)0.64 %/年,P = 0.09),150 mg組(0.81%/年對(duì)0.64%/年,P = 0.12)。為進(jìn)一步明確達(dá)比加群與MI風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)性,Uchino和Hernandez匯總分析7項(xiàng)達(dá)比加群隨機(jī)對(duì)照非劣效研究(n = 30 514)。入選研究包括2項(xiàng)房顫卒中預(yù)防研究、1項(xiàng)急性靜脈血栓栓塞研究、1項(xiàng)ACS研究和3項(xiàng)短期深靜脈血栓形成預(yù)防研究,對(duì)照藥物包括華法林、依諾肝素或安慰劑,結(jié)果發(fā)現(xiàn):與對(duì)照組相比,達(dá)比加群與較高的MI或ACS風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)(0.79%對(duì)1.19%,P = 0. 03)。使用修訂的RE-LY研究結(jié)果(P = 0.05)或排除短期研究(研究時(shí)間≤1個(gè)月,P = 0.03)后,MI或ACS風(fēng)險(xiǎn)仍然相似。即使采用多種分析方法和關(guān)聯(lián)量數(shù),分析結(jié)果一致。雖然達(dá)比加群增加MI或ACS風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚不清楚,但長(zhǎng)期使用希美加群可使促炎標(biāo)記物水平增加,Uchino等認(rèn)為同類藥物的達(dá)比加群也可能會(huì)產(chǎn)生某些對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化或血栓事件不利的影響。該分析所包括的7項(xiàng)研究中3項(xiàng)的對(duì)照藥物是華法林,而華法林的心血管獲益作用確切,推測(cè)達(dá)比加群可能并非直接增加上述風(fēng)險(xiǎn),而是與缺乏對(duì)照藥物(如華法林)所具有的某些保護(hù)作用有關(guān)。
阿哌沙班較華法林更有效降低房顫患者卒中或全身性栓塞發(fā)生率,安全性更優(yōu),并降低全因死亡率。ARISTOTLE研究結(jié)果顯示:與華法林相比,阿哌沙班使卒中或全身性栓塞發(fā)生率降低21%(P = 0.01),全因死亡率降低11%(P = 0.047),且阿哌沙班大出血發(fā)生率顯著降低(P < 0.001)。利伐沙班在非瓣膜病房顫患者卒中和非CNS全身性栓塞預(yù)防方面療效不劣于華法林,安全性更好。ROCKET-AF研究顯示:利伐沙班組主要終點(diǎn)事件(卒中或全身性栓塞)發(fā)生率不劣于華法林組(1.7%/年對(duì)2.2 %/年,非劣效性P < 0.001);在安全性人群中,利伐沙班組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率較華法林組顯著降低21%(1.7%/年對(duì)2.2%/年,優(yōu)效性P = 0.01)。在次要療效終點(diǎn)中,利伐沙班組卒中、非CNS全身性栓塞和血管性死亡復(fù)合終點(diǎn)事件率較華法林組降低14%(3.11%/年對(duì)3.63%/年,P = 0.034),非CNS全身性栓塞發(fā)生率降低77%(0.04/年對(duì)0.19/年,P = 0. 003)。利伐沙班組大出血和臨床相關(guān)非大出血發(fā)生率與華法林組相當(dāng)(14.9 %/年對(duì)14.5%/年,P = 0.44),但關(guān)鍵器官出血發(fā)生率降低31%(0.8%/年對(duì)1.2%/年,P = 0. 007)、致死性出血發(fā)生率降低50%(0.2%/年對(duì)0.5%/年,P = 0.003)、顱內(nèi)出血發(fā)生率降低33%(0.5%/年對(duì)0.7 %/年,P = 0.02)。利伐沙班組MI發(fā)生率有降低趨勢(shì)(1.43%對(duì)1.78%,P = 0.121)。ROCKET-AF研究入選人群為中高危非瓣膜病房顫患者(既往有短暫性腦缺血發(fā)作、卒中或全身性栓塞史或有≥2項(xiàng)額外危險(xiǎn)因素),平均CHADS2評(píng)分3.5,高于RE-LY和ARISTOTLE研究的平均評(píng)分。2012AHA大會(huì)公布的ROCKET-AF研究在老年、伴心力衰竭或糖尿病房顫患者的亞組分析結(jié)果與總體研究結(jié)果一致,這為利伐沙班用于心血管高危因素的房顫患者提供了更加堅(jiān)實(shí)的循證支持。
基于以上研究證據(jù),NOAC在新指南中的地位得到明顯提升。2012ESC房顫管理指南更新將NOAC的推薦級(jí)別提升為與華法林一致(Ⅰ,A)。但是,不同房顫指南對(duì)不同NOAC的推薦存在著差異??紤]到對(duì)老年患者的影響及與其他藥物之間的相互作用,2012ESC房顫管理指南建議對(duì)于年齡≥80歲的患者或合并使用相互作用的藥物(如維拉帕米)時(shí),應(yīng)用低劑量達(dá)比加群(110 mg,2次/d),而利伐沙班無(wú)需調(diào)整劑量。由于NOAC都經(jīng)腎臟排泄,其中達(dá)比加群以腎臟排泄為主要途徑,建議所有服用NOAC,尤其是達(dá)比加群的患者都應(yīng)定期檢測(cè)腎功能。指南描述了達(dá)比加群與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的爭(zhēng)議以及達(dá)比加群的胃腸道不良反應(yīng),而這些在Ⅹa因子抑制劑的研究中未發(fā)現(xiàn)。2012AHA/ASA口服抗栓藥預(yù)防非瓣膜病房顫卒中的科學(xué)建議,對(duì)伴有中、高危卒中風(fēng)險(xiǎn)的非瓣膜房顫患者(既往短暫性腦缺血發(fā)作、卒中或全身性栓塞病史,或有≥2種危險(xiǎn)因素),惟一建議利伐沙班是華法林的合理替代選擇(Ⅱb,B)。
2.ACS二級(jí)預(yù)防:
REDEEMⅡ期研究評(píng)價(jià)達(dá)比加群預(yù)防急性MI后缺血性事件復(fù)發(fā)的療效和安全性,與安慰劑組相比,達(dá)比加群組大出血或臨床相關(guān)非大出血事件發(fā)生率呈顯著劑量依賴性升高(P < 0.001)。而心血管死亡、MI或卒中的復(fù)合終點(diǎn)未見(jiàn)相應(yīng)獲益,研究被迫終止。旨在評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)抗血小板基礎(chǔ)上聯(lián)用阿哌沙班對(duì)ACS患者治療效果的APP**SE 2研究,大出血事件發(fā)生率顯著增加(P = 0.001),未見(jiàn)缺血性事件(心血管死亡、MI或缺血性卒中)發(fā)生率有降低(P = 0.51),研究提前終止。
ATLAS ACS 2-TIMI 51研究是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床研究,旨在探討口服利伐沙班能否有效降低ACS患者心血管死亡、MI和卒中的發(fā)生率并評(píng)估其出血風(fēng)險(xiǎn)。共納入15 526例高危患者,其中半數(shù)有ST段抬高型MI病史,所有患者在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上,隨機(jī)分為兩種劑量(2.5 mg和5 mg,2次/d)利伐沙班組或安慰劑組,平均隨訪13個(gè)月。結(jié)果顯示:與安慰劑相比,利伐沙班使主要療效終點(diǎn)(心血管死亡、MI或卒中)發(fā)生率降低16%(P = 0.008)。利伐沙班2.5 mg,2次/d劑量組使心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低34%(P = 0.002)、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低32%(P = 0.002)。安全性方面,利伐沙班組非冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)相關(guān)TIMI大出血(P < 0.001)及顱內(nèi)出血(P = 0.009)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加,但未增加致死性出血風(fēng)險(xiǎn)(P = 0.66)。2.5mg,2次/d組致死性出血風(fēng)險(xiǎn)顯著低于5 mg,2次/d組(P = 0.04),是平衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)化選擇。ATLAS ACS 2 - TIMI 51研究是近年來(lái)ACS二級(jí)預(yù)防最重要的突破性進(jìn)展,它提示在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用利伐沙班能進(jìn)一步獲益。鑒于研究對(duì)象中亞洲人群占1/5,該研究結(jié)果對(duì)中國(guó)ACS二級(jí)預(yù)防也有指導(dǎo)價(jià)值。2012 ESC STEMI指南首次推薦低劑量利伐沙班(2.5 mg,2次/d)用于ST段抬高型MI患者抗凝治療(Ⅱb,B)列,為這類患者提供了新的治療選擇。
3. 不同類型NOAC的差異性:
較為成功進(jìn)入臨床的直接凝血酶抑制劑和Ⅹa因子抑制劑克服了華法林的一些臨床局限性,但二者之間也存在著差異。2012ESC房顫指南推薦的服藥方法為,達(dá)比加群和阿哌沙班均2次/d口服,利伐沙班1次/d口服,服用利伐沙班更簡(jiǎn)單方便,可能依從性更好。在藥理學(xué)特性上,Ⅹa因子抑制劑的生物利用度高,利伐沙班10mg的生物利用度高達(dá)100%,利伐沙班20 mg隨食物同服時(shí)生物利用度亦達(dá)100%,阿哌沙班也有較高的生物利用度(34%—— 88%);而直接凝血酶抑制劑則較低,達(dá)比加群的前體藥物達(dá)比加群酯經(jīng)胃腸道吸收的生物利用度僅5%;達(dá)比加群主要經(jīng)腎臟排泄,禁用于腎功能衰竭患者,而Ⅹa因子抑制劑利伐沙班和阿哌沙班可通過(guò)多種途徑排泄,減輕了腎臟負(fù)擔(dān);直接凝血酶抑制劑希美加群嚴(yán)重的肝毒性在其他新型口服抗凝藥中尚未發(fā)現(xiàn)。直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群的胃腸道出血及非出血不良反應(yīng)均較華法林顯著增加;據(jù)強(qiáng)生藥品研究與開(kāi)發(fā)臨床研究報(bào)告顯示,雖然胃腸道出血及上消化道出血發(fā)生率在利伐沙班(分別為1.13%、0.72%)均較華法林(分別為0.84%、0.44%)升高,但致死性胃腸道出血發(fā)生率低于華法林[腸胃道上部(吐血或黑糞癥):0.01%對(duì)0.06%;腸胃道下部:0對(duì)0.01%)],利伐沙班的腹瀉發(fā)生率也低于華法林(5.33%對(duì)5.57%)。
兩類藥物對(duì)心血管的保護(hù)作用可能不同。Christersson等對(duì)直接凝血酶抑制劑(希美加群、達(dá)比加群)和Ⅹa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班)的研究進(jìn)行了匯總分析(n = 138948),共包含28個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究(希美加群5個(gè)、達(dá)比加群9個(gè)、利伐沙班7個(gè)、阿哌沙班7個(gè)),涵蓋了關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防(13項(xiàng)研究)、VTE治療(5項(xiàng)研究)、房顫患者血栓栓塞預(yù)防(6項(xiàng)研究)和ACS治療(4項(xiàng)研究)。結(jié)果發(fā)現(xiàn):直接凝血酶抑制劑的冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)增加,其中達(dá)比加群為顯著增加(P = 0.021),希美加群增加不明顯(OR 1.65;95% CI 0.56——4.80;P = 0.368);Ⅹa因子抑制劑使冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)降低,其中利伐沙班為顯著降低(P < 0.001),阿哌沙班降低不明顯(OR 0.94;95% CI 0.82——1.07;P = 0.333)。這項(xiàng)分析與前文所述的RELY研究及達(dá)比加群7項(xiàng)研究分析結(jié)果相似,從而表明,Ⅹa因子抑制劑的心血管保護(hù)作用優(yōu)于直接凝血酶抑制劑。針對(duì)這一結(jié)論,Mak等進(jìn)行了深入探討:與Ⅹa因子抑制劑相比,直接凝血酶抑制劑在凝血過(guò)程中的作用存在矛盾,它通過(guò)抑制凝血酶而于擾凝血酶誘導(dǎo)的蛋白C活化,蛋白C是一種天然抗凝劑,也是凝血酶生成后負(fù)反饋系統(tǒng)的一部分,對(duì)蛋白C活化的抑制反而促進(jìn)了凝血過(guò)程。Christersson等研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期口服直接凝血酶抑制劑使MI患者炎癥標(biāo)記物水平升高;在未接受阿司匹林治療的房顫患者中,達(dá)比加群組血栓前狀態(tài)標(biāo)志物尿11-去氫血栓烷β2水平較華法林組高。據(jù)此推測(cè),血栓形成、炎癥和血小板活化通路之間的某些影響可能與Ⅹa及Ⅱa因子抑制劑心血管保護(hù)作用的差異性相關(guān)。
Bauer明確提出動(dòng)脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病,已知Ⅹa因子具有對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的促炎作用,Ⅹa因子抑制劑利伐沙班可能具有降低炎癥因子水平、改善動(dòng)脈粥樣硬化的作用。因此,Ⅹa因子抑制劑可能通過(guò)阻斷Ⅹa因子發(fā)揮抗凝作用的同時(shí)還具有抑制炎癥、保護(hù)心血管的作用。抑制凝血酶較易產(chǎn)生反彈現(xiàn)象從而引起不預(yù)期的栓塞事件,Hoppensteadt等研究發(fā)現(xiàn)直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群在使用中所觀察到的不良事件,如MI可能與凝血酶的非選擇性抑制有關(guān)。關(guān)于Ⅹa因子和Ⅱa因子的機(jī)制以及與心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)之間的具體關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。
4.NOAC局限性:
(1)沒(méi)有拮抗劑,一旦出現(xiàn)嚴(yán)重出血無(wú)特異性、針對(duì)性治療,也缺乏如NR監(jiān)測(cè)華法林抗凝強(qiáng)度的臨床使用的指標(biāo)。
(2)研究限于非瓣膜病房顫,初步研究發(fā)現(xiàn)對(duì)瓣膜病房顫和瓣膜置換術(shù)患者血栓栓塞的預(yù)防,達(dá)比加群的療效與安全性均差于華法林,心臟瓣膜置換術(shù)后的血栓負(fù)荷重,可能需對(duì)Ⅱa與Ⅹa因子雙重拮抗,這是新抗凝藥的局限,是華法林的優(yōu)勢(shì)。
(3)上市時(shí)間短,需上市后安全性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。
(4)價(jià)格昂貴。
四、總結(jié)
NOAC在房顫患者卒中預(yù)防方面顯示療效不劣于華法林,除希美加群的肝毒性和達(dá)比加群增加MI風(fēng)險(xiǎn)和胃腸道不良反應(yīng)外,出血事件方面安全性良好。在ACS二級(jí)預(yù)防,利伐沙班是目前惟一在Ⅲ期臨床研究獲得良好結(jié)果的NOAC.但從用藥安全性,Ⅹa因子抑制劑相對(duì)于直接凝血酶抑制劑在肝腎損害和心血管保護(hù)等方面的優(yōu)勢(shì)為臨床特殊人群的選擇用藥提供了參考。
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