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    近年來乙型肝炎抗病毒治療取得了一定的進展，但治療療程、耐藥及停藥后復發(fā)等一系列問題仍是目前困擾臨床的難題。其原因之一是HBV特殊的反轉(zhuǎn)錄**形式以及特殊的**模板HBV共價閉合環(huán)狀DNA（HBVcccDNA）的持續(xù)存在和難以清除。HBVcccDNA在慢性乙肝發(fā)展的各個階段都具有重要意義，本文就其臨床意義的研究進展綜述如下：
 

    一、HBVcccDNA在HBV**周期中的作用

    在HBV**周期中，cccDNA的形成是最為關鍵的一步。HBV侵入人體后，先脫去包膜，再脫去衣殼，以松弛環(huán)狀DNA（rcDNA）的形式進入肝細胞核內(nèi)，在宿主DNA聚合酶的作用下形成cccDNA。cccDNA作為模板，在宿主RNA聚合酶和病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下，合成子代病毒DNA，最后包裝形成完整的病毒。部分子代病毒不出胞，rcDNA再次轉(zhuǎn)化為cccDNA繼續(xù)病毒的**。由HBV**過程可以看到肝細胞核內(nèi)的cccDNA有雙重來源維持其量的穩(wěn)定：（１）感染入侵的病毒；（２）新合成的rcDNA從胞漿轉(zhuǎn)入胞核內(nèi)。因此，cccDNA在HBV**周期中發(fā)揮著關鍵作用，只要肝細胞內(nèi)存在cccDNA，HBV的**就不會停止。HBVcccDNA將成為HBV感染**的重要指標，為慢性乙肝的診斷提供客觀依據(jù)。

    二、HBVcccDNA與HBVDNA及其血清學標志物的關系

    Maynard等研究表明抗病毒治療后患者血清HBsAg陰轉(zhuǎn)的同時肝組織HBVcccDNA的量顯著下降。肝組織中HBVcccDNA水平與血清HBsAg定量呈高度正相關（r＝0.562，P＜0.001），而與血清HBeAg定量無相關性（r＝0.152，P＞0.05）。Wong等的研究表明，52例慢性乙肝患者中39例血清中檢測到HBVcccDNA，其中HBeAg陽性患者的血清HBVcccDNA、肝內(nèi)HBVDNA及HBVcccDNA水平均高于HBeAg陰性患者HBeAg陽性患者的血清HBVcccDNA與肝組織內(nèi)HBVcccDNA水平有很好的相關性。隨著e系統(tǒng)轉(zhuǎn)化的出現(xiàn)，血清和肝內(nèi)HBVDNA和HBVcccDNA水平越來越低，同時HBVcccDNA逐漸成為肝內(nèi)HBVDNA的主要形式。張琳等研究結果表明肝組織HBVcccDNA定量與肝組織總HBVDNA定量呈正相關（r＝0.375，P＜0.05），與血清HBVDNA無相關性（r＝0.174，P＞0.05）。并認為HBV攜帶者肝組織內(nèi)HBVcccDNA呈穩(wěn)定的中等水平**；血清HBVDNA載量不能直接代表其肝組織中的HBVcccDNA水平；血清HBsAg定量可作為反應肝組織中HBVcccDNA水平的指標。

    很多研究也得出這樣結論。而吳紅章等研究則認為慢性乙型肝炎患者肝組織HBVcccDNA與血清HBVDNA載量呈正相關（P＜0.01）。并認為測定肝組織中HBVcccDNA，對于了解乙肝患者病情和傳染性強弱有重要意義。韓佳琪等研究也認為HBVcccDNA水平與血清總HBVDNA水平（R2＝0.48，P＝0.042）呈正相關。Chen等研究則發(fā)現(xiàn)，10例乙肝患者肝組織中HBVDNA和HBVcccDNA均呈陽性，只有6例在血清中檢測到HBVcccDNA。進一步研究發(fā)現(xiàn)，血清HBVcccDNA的檢測有可能作為慢性乙肝HBV活化和肝臟損傷的早期信號。肝組織HBVcccDNA與血清HBVDNA載量的相關性有待于進一步的研究。而肝組織中HBVcccDNA水平與血清HBsAg定量的相關性研究已成為目前研究的熱點。

    三、HBVcccDNA在抗HBV治療中的作用

    臨床中有很多經(jīng)過長期抗病毒治療完全應答的患者，停止抗病毒治療后，又常常發(fā)生HBV再激活和病情復發(fā)，HBVcccDNA在其中起著重要作用，是停藥后復發(fā)的主要原因。HBVcccDNA與細胞核內(nèi)的**白結合形成微染色體，嗜肝病毒的特殊**形式保護HBVcccDNA不被終止鏈的多聚酶抑制物直接清除，并且病毒處于低**狀態(tài)時成熟的病毒體優(yōu)先用于補充HBVcccDNA池，以上因素的共同作用使抗病毒藥物對HBVcccDNA無直接抑制作用，抗病毒藥物只通過長期的病毒抑制和激發(fā)的免疫反應逐漸消耗細胞內(nèi)HBVcccDNA，HBVcccDNA很難被徹底清除。HBVcccDNA能持續(xù)存在于肝細胞內(nèi)，從而導致HBV的持續(xù)感染和停用抗病毒藥物后HBV的再**。如最常見抗病毒藥物拉米夫定，可以顯著抑制血清HBVDNA，但對肝臟中HBVcccDNA的抑制作用是相當弱的，且對HBV的抑制作用是可逆的，一旦停用后HBV常重新**。而且不能完全清除HBVcccDNA，更不能清除已與細胞基因組整合的病毒。Sung等也認為抗病毒治療不能清除肝組織內(nèi)cccDNA，即使部分患者血清HBsAg消失，肝組織內(nèi)仍可以測得低水平cccDNA。肝組織cccDNA檢測表明，cccDNA的存在貫穿于乙型肝炎自然史的始終，所以HBVcccDNA是徹底清除HBV的關鍵。肝內(nèi)HBVcccDNA需要列為抗HBV新藥評估指標，監(jiān)測HBVcccDNA也可以輔助評價抗病毒療效和預后；HBVcccDNA和基因型的檢測能更好地反應病毒**的水平、疾病的嚴重性，并可顯示出其在臨床診斷和治療中的指導性作用；通過肝活檢測定HBVcccDNA的水平，將為抗病毒治療終點的選擇提供客觀依據(jù)。

    四、肝外**及病情判斷的關鍵指標

    LieInjo等首次在病人外周血單個核細胞（P**）中檢測出HBVDNA，曹宸等的研究表明，HBV肝外的一個重要靶細胞就是P**，P**在乙肝免疫功能及病毒持續(xù)**發(fā)揮特定的作用，在患者P**中可以檢測出HBVcccDNA。鄭守虎等的研究也表明HBV感染者P**內(nèi)不僅存在HBVDNA，而且可以在其中**。許鍇等也通過實驗驗證了HBVcccDNA**的肝外儲存池的存在，并認為血漿HBVcccDNA載量在乙型肝炎患者疾病的不同時期有顯著性差異，且P**HBVcccDNA儲存池確實存在但濃度較低難以檢測。WerleLapostolle等的研究也認為血清HBVcccDNA可能是肝細胞壞死釋放，但其與肝內(nèi)HBVcccDNA及轉(zhuǎn)氨酶水平相關系數(shù)低，推測肝細胞不是唯一的來源；P**可能是血清HBVcccDNA的另一來源。P**中HBVcccDNA的檢測可以在乙型肝炎患者抗病毒治療的療效判斷中發(fā)揮重要作用，抗病毒藥物能否殺滅P**中的HBVcccDNA也是觀察乙肝復發(fā)的重要指標。Blum等的研究進一步表明在感染的肝細胞內(nèi)、膽管上皮細胞、胰腺、皮膚、外周血白細胞均可檢測出HBV，并明確提出了肝外HBV感染的概念。L***等也發(fā)現(xiàn)HBV感染不僅存在于肝細胞，也可以存在于體內(nèi)其他器官，如腎臟，骨髓，血小板，以及淋巴細胞。也有學者認為，HBV可以感染人類的卵巢，并可能通過卵子傳遞到子代體內(nèi)。Yuen等報告血清HBsAg陰轉(zhuǎn)的92例慢性乙肝患者中37%的患者肝內(nèi)仍存在低水平的HBVDNA，且以HBVcccDNA為主（71%-100%）。并認為因此而造成HBsAg陰性捐贈者器官移植后發(fā)生受體HBV感染、HBsAg陰性患者接受免疫抑制治療后發(fā)生HBV再**。由于HBVcccDNA是HBVmRNA和前基因組RNA的合成模板，Yuen等認為檢測細胞內(nèi)是否存在HBVcccDNA可以作為判斷肝外組織有無HBVDNA**的指標。

    隨著科學實驗技術的不斷進步，對于HBVcccDNA的研究將不斷深入。以HBVcccDNA為作用靶點將成為抗病毒藥物研究的一個重要方向，建立一種特異性強、靈敏度高、操作簡單，適用于臨床應用HBVcccDNA的檢測方法也尤為重要。