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遺傳性心肌病是各個(gè)年齡階段心臟病的主要原因之一,按照心肌的形態(tài)和功能變化可以粗略分為肥厚性心肌病、擴(kuò)張性心肌病、限制性心肌病、致心律失常型 右室心肌病等,通常在青少年期或成年早期發(fā)病,給家庭與社會造成沉重負(fù)擔(dān)。起初人們由于不清楚導(dǎo)致心肌病的原因是什么,對治療這種疾病愛莫能助。直到20 年前第一個(gè)肥厚性心肌病的致病基因被發(fā)現(xiàn)后,研究人員才逐漸了解到這類疾病與遺傳基因的密切聯(lián)系。
顧名思義,肥厚性心肌病的特點(diǎn)就是心肌不明原因的顯著肥厚(以左心室、室間隔為著),鏡下可見心肌排列紊亂及纖維化。心肌病的致病基因最早就發(fā)現(xiàn)于 肥厚性心肌病,它告訴我們肥厚性心肌病是肌節(jié)出了問題。迄今為止共發(fā)現(xiàn)有九個(gè)編碼肌節(jié)蛋白的基因出錯(cuò)導(dǎo)致肥厚性心肌病的發(fā)生,其中最常見的兩個(gè)致病基因是 MYH7(編碼β肌球蛋白重鏈)和MYBPC3(編碼肌球蛋白結(jié)合蛋白C,cMyBP-C)。
粗肌絲的基本組成單位是肌球蛋白(myosin),它長得就像一棵豆芽,由頭(Head)和桿(Rod)組成,頭桿連接處可以活動,豆芽頭高高翹起 于粗肌絲的表面形成橫橋,上有ATP酶,可以和ATP結(jié)合。細(xì)肌絲則由原肌球蛋白(Tropomyosin)、肌動蛋白(Actin)和肌鈣蛋白 (Troponin)組成,他們?nèi)齻€(gè)構(gòu)成了一個(gè)協(xié)同運(yùn)作的整體,當(dāng)肌鈣蛋白與鈣離子結(jié)合后,原肌球蛋白發(fā)生構(gòu)象改變,暴露出原本被它遮蔽的肌動蛋白上的位 點(diǎn)。肌球蛋白的豆芽頭和肌動蛋白上的位點(diǎn)結(jié)合使ATP酶活化,水解ATP產(chǎn)生能量,橫橋發(fā)生屈動,從而帶動粗細(xì)肌絲發(fā)生相對滑動。(見下圖)
由上可見,肌節(jié)的收縮受到肌漿內(nèi)鈣離子的調(diào)節(jié)。如上兩個(gè)致病基因的機(jī)理就在于它們打破了心肌細(xì)胞內(nèi)正常的鈣離子平衡。其一:致病基因編碼出的肌節(jié)蛋白具有不同一般的動力特性,表現(xiàn)為心肌收縮對鈣離子的敏感性與肌鈣蛋白對鈣離子的親和力增加,同時(shí)橫橋數(shù)目增加,這使得心肌胞漿的鈣離子在舒張期仍保持高濃度,肌節(jié)持續(xù)收縮;其二: 心肌肌節(jié)收縮消耗的能量占心肌總耗能的70%,肌節(jié)的持續(xù)收縮使能耗增加,在總能量有限的情況下,阻礙了心肌其他需要耗能的生理進(jìn)程,如肌漿網(wǎng)上鈣離子 泵,它沒有足夠能量在舒張期將胞漿內(nèi)鈣離子泵回肌漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中,更加重了鈣離子在胞漿內(nèi)的堆積。如此惡性循環(huán),導(dǎo)致心肌舒張障礙。除此之外,其他的一些致病 基因還可以通過影響線粒體產(chǎn)能、影響心肌細(xì)胞的能量感受器(如AMP活化蛋白激酶)等機(jī)制致病。以上這些機(jī)制可以產(chǎn)生心肌內(nèi)異常的信號傳導(dǎo),使心肌發(fā)生肥 厚。
擴(kuò)張性心肌病的表現(xiàn)是心室擴(kuò)大(左心室為著),收縮功能障礙,心肌細(xì)胞死亡和心肌纖維化。相比肥厚性心肌病,擴(kuò)張性心肌病的基因關(guān)聯(lián)更為復(fù)雜,不僅 表現(xiàn)為它遺傳方式的多樣化(常染色體顯性、常染色體隱形、X伴性遺傳等),更表現(xiàn)為它不僅累及肌節(jié),還涉及心肌細(xì)胞的多種生理結(jié)構(gòu)及功能,包括核膜、力傳 導(dǎo)裝置、基因轉(zhuǎn)錄修飾機(jī)制及鈣離子平衡等。
前文已經(jīng)說到,肥厚性心肌病的基因突變使其心肌收縮對鈣離子的敏感性增加,肌鈣蛋白對鈣離子的親合力增加。有趣的是,擴(kuò)張性心肌病的發(fā)病機(jī)制之一與 此正好相反,即在擴(kuò)張性心肌病中,心肌收縮對鈣離子的敏感性下降,肌鈣蛋白與鈣離子的親合力降低,導(dǎo)致心肌收縮障礙。然而,它發(fā)生這一突變的基因卻和肥厚 性心肌病一樣!這再次體現(xiàn)了心肌病發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性。
這類心肌病的突出表現(xiàn)是右心室心肌的脂肪纖維化和心律失常的發(fā)生,目前研究認(rèn)為它的發(fā)病機(jī)制和橋?;蛲蛔冇嘘P(guān)。橋粒是心肌細(xì)胞間相互連接的重要結(jié) 構(gòu),在致心律失常型右室心肌病中,橋粒結(jié)構(gòu)突變削弱了心肌細(xì)胞間的連接,降低了心肌細(xì)胞對心臟運(yùn)動產(chǎn)生機(jī)械力的承受能力,心肌細(xì)胞膜容易受損,致心肌細(xì)胞 死亡。同時(shí)橋粒的變異還可能影響心肌間的縫隙連接,這是心肌電信號傳導(dǎo)的重要通路,從而導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。
然而,這些還都不是關(guān)鍵,更重要的機(jī)制是斑珠蛋白(Plakoglobin)對Wnt/β-catenin信號通路的影響。斑珠蛋白是橋粒的重要組 分,在橋粒發(fā)生變異后會向細(xì)胞核內(nèi)移位,抑制Wnt信號通路的傳導(dǎo),這條通路在心肌細(xì)胞的生成中起著重要作用,因而造成心肌細(xì)胞生成障礙。再加上其他一些 脂質(zhì)代謝、纖維化相關(guān)的信號通路的影響,使心肌發(fā)生脂質(zhì)纖維變。
致 心律失常型右室心肌病 (A) 經(jīng)胸壁超聲心動圖示四腔心,可見右心室擴(kuò)張及右室心尖部膨出的室壁瘤,伴多發(fā)間隔(箭頭所示)(B) 組織多普勒速度曲線示收縮期及舒張?jiān)缙谒俣葴p慢,底-中-尖梯度消失(base-mid-apex gradient) (C)MRI心臟長軸圖像示右室壁和左室心尖部廣泛增強(qiáng)的脂肪信號(箭頭所示)(D) 右室壁組織切片染色示心肌細(xì)胞被纖維脂肪組織替代(H-E, x100).(點(diǎn)擊圖像進(jìn)入原鏈接)
從臨床應(yīng)用的角度來說,疾病基因研究結(jié)果的意義在于能提示特定基因異常與臨床表現(xiàn)及治療的關(guān)系。例如,LMNA基因突變的擴(kuò)張性心肌病患者更容易發(fā) 生心臟傳導(dǎo)疾病,當(dāng)疾病發(fā)展到嚴(yán)重程度時(shí),就需要考慮給患者植入埋藏式心臟復(fù)律除顫儀。然而事實(shí)遠(yuǎn)沒有那么理想,遺傳性心肌病不僅發(fā)病機(jī)制如此多樣,同樣 的基因異常在不同人身上還會出現(xiàn)不同的表型,或者不發(fā)病,或者表現(xiàn)為不同的臨床異常,這不僅增加了這類疾病的復(fù)雜性,也給治療帶來很大難度。
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