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慢性淋巴細胞白血病及部分淋巴瘤治療—— 一個嶄新時代

2014-04-02 21:52 閱讀:2724 來源:睿醫(yī) 責(zé)任編輯:李思杰
[導(dǎo)讀] 慢性淋巴細胞白血?。–LL)是歐美最常見、多發(fā)的白血病,一直備受歐美血液學(xué)界的重視:第55屆美國血液學(xué)會(ASH)年會報道了有關(guān)CLL多項新的靶向治療藥物,如新的抗CD20單抗Obinutuzumah(GAl01)、靶向P13K的選擇性抑制劑Idelalisib(CAL-101)、靶向BTK的

    慢性淋巴細胞白血?。–LL)是歐美最常見、多發(fā)的白血病,一直備受歐美血液學(xué)界的重視:第55屆美國血液學(xué)會(ASH)年會報道了有關(guān)CLL多項新的靶向治療藥物,如新的抗CD20單抗Obinutuzumah(GAl01)、靶向P13K的選擇性抑制劑Idelalisib(CAL-101)、靶向BTK的抑制劑Ibutinib(PCI-32765)、bcl-2持抗劑ATB-263和ABT-199.

    由于目前的臨床試驗觀察到的結(jié)果顯示這些新的靶向藥物的完全緩解(CR)率均很低,且這些靶向藥物的靶點都是CLL信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的蛋白(CLL的基因突變率與其他白血病相比明顯低),所以ASH報道更注重新的靶向藥物與其他化療藥物或單克隆抗體聯(lián)合的臨床試驗。

    其中最令人關(guān)注的有兩個臨床試驗。一是新型靶向藥物Idelalisib(CAL-101)聯(lián)合利妥昔單抗(Rutuximab)與單純Ruluximab比較,治療難治CLL的有效性和安全性的Ⅲ期隨機雙盲多中心臨床試驗。

    該研究試驗組和對照組各入組110例患者。治療后14個月,實驗組的無進展生存(PFS)率為65%,明顯高于對照組的10%:試驗組患者的淋巴結(jié)均有明顯縮小,而對照組只有三分**的患者淋巴結(jié)縮小,且縮小的程度明顯小于試驗組。

    二是CLLI l國際多中心臨床試驗,即頭對頭比較Obinutuzumab(GAl01)聯(lián)合Chlorambucil(Clb)與Rituximab聯(lián)合Clh治療CLL的療效和安全性的大樣本Ⅲ期臨床試驗的第二階段結(jié)果:214例試驗組(GClh)患者接受GCIh 2~6個療程(100 mg第1天,900 mg第2天,1000 mg第8天,1000 mg第15天),243例對照組(RClh)患者接受2~6個療程的治療(375 mg/m2第1天,500mg/m2第2天)。

    中位觀察23個月后,GClb組的中位PFS為26個月,RClb組PFS僅為16個月;雖然總生存(OS)的分析結(jié)果沒有出來,但GClb組OS明顯較RClb組長,GClb組的死亡率僅為9%,而RClb組為15%,明顯高于GCIh組。

    治療結(jié)束時GCIb組微小殘留?。∕RD)陰性患者的例數(shù)約為RClb組的lO倍163/214(29.4%)比6/243(2.5%)1.GCIb組患者只在第一次輸液時發(fā)生3.4級的輸注相關(guān)反應(yīng)(IRR)。

    治療不良反應(yīng)可接受,GClb組與RClb組總體3~4級不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為66%和47%,GClb組感染的風(fēng)險并沒有增加。結(jié)合本組的1臨床研究,GCIb的臨床療效和安全性均好于RCIb:美歐著名血液學(xué)專家對該項研究給予了極高的評價,認為這是一個真正針對臨床主要患病人群最好的研究。

    此研究開啟了靶向治療的新紀元,同時表明CLL的治療目標可以由控制疾病轉(zhuǎn)化為追求完美的臨床CR或達到臨床治愈水平:Goede教授指出,GAl01是比利妥昔單抗更強的CD20單克隆抗體,聯(lián)合化療方案的總療程可能因此減少,從而降低治療的總體毒性及費用。

    這項研究還將進行更長時間的隨訪:當前結(jié)果表明,GAl01有可能最終取代利妥昔單抗成為治療CLL的最主要的靶向藥物之一。

    德國Cologne大學(xué)Hallek教授在“終結(jié)CLL的信號通路:新的CLL一線治療策略”的CLL專題演講中預(yù)測,隨著更多新靶向藥物的應(yīng)用,未來CLL的治療可能采用三步走的序貫治療方法。

    由于新的靶向藥物,如Ibrutinib、Idelalisib可以引起外周血白細胞一過性增高,其他藥物如ABT-199和Lenalidomide在治療初期也可引起細胞因子釋放綜合征、腫瘤溶解綜合征等不良反應(yīng),也應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視。

    所謂的序貫療法第一步,一般采用1個或2個療程中度劑量的苯達莫斯汀或氟達拉濱,以迅速清除外周血中的CLL細胞,為下一步誘導(dǎo)治療做好前期準備。

    為避免輸液的交叉相關(guān)不良反應(yīng),誘導(dǎo)治療期首先采用單克隆抗體如Obinutuzumab,約3 d后再應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑或bcl-2拮抗劑或其他藥物聯(lián)合,連續(xù)應(yīng)用4~6個月。達到CR后每3個月監(jiān)測一次MRD,直到治療結(jié)束。

    序貫療法的第三步維持治療是在達到非常好的CR后條件下進行??蓱?yīng)用單藥或口服藥如酪氨酸激酶抑制劑、bcl-2拮抗劑、Lenalidomide等藥物,每隔2~6個月交替使用。

    治療期間要嚴密監(jiān)測MRD,并且在MRD陰性3個月后方可停藥。一般治療至少要維持1年,最好用藥持續(xù)2年。盡管三步走的序貫療法還需要臨床試驗來證實,但可以預(yù)測,隨著越來越多的靶向藥物進入臨床,以及最佳藥物聯(lián)合的應(yīng)用,CLL治療的新時代即將到來。

    Hallek教授在演講中也強調(diào)了CLL分層治療的重要性。對于初治一般狀態(tài)不佳患者的治療需要“小心慢行(Slow go)”,而對于伴有17p-/p53突變的患者,Ibrutinib、CD52單克隆抗體或大劑量利妥昔單抗、Ofatumumab則寫入了治療推薦及指南;而對于難治復(fù)發(fā)患者的推薦應(yīng)采用單抗為主的聯(lián)合治療方案。

    brutinib則是治療CLL高危但一般狀態(tài)較好的標準異基因造血干細胞移植前的標準一線治療。這也是ASH首次提示了CLL分層及個體化治療的典范。

    美國MD Anderson癌癥中心的蘇珊??奧布萊恩教授在ASH會議上重新回顧并確立以FCR方案作為一線治療基礎(chǔ)的CLL8臨床研究,強調(diào)了CLL8試驗具有特定的研究人群:首先是健康狀況良好,包含2個標準,CIRS≤6及血肌酐清除率/>70 ml/min;其次是年齡,作為CLL主要患病人群(>170歲的患者)僅占全部研究對象的11%.

    Furman博士在接受ASH《每日新聞》(Daily News)記者采訪時指出:我們特別高興地看到既往復(fù)發(fā)難治的CLL患者在狀況不佳中能取得了如此好的臨床療效和低毒。

    我們相信這種治療方法可適用于所有的CLL患者,由此CLL治療可能不再需要進行聯(lián)合化療。開創(chuàng)了CLL治療的新紀元。

    更多CLL、淋巴瘤相關(guān)的13頭報告在ASH會議上進行,P13K8、1抑制劑IPI.145和bcl一2抑制劑ABT.199(GDC.0199)等藥物都在早期臨床研究中顯示出療效與安全性。

    研究者們熱切地期待著這些藥物在治療難治或復(fù)發(fā)CLL中有所作為。新藥的出現(xiàn)固然令人興奮,但冷靜的研究者也提出了一些問題,如新藥的價格非常昂貴,對于發(fā)達國家可進入國家醫(yī)保,但對于發(fā)展中國家卻因經(jīng)濟原因不能應(yīng)用,這也是專家們顧慮的內(nèi)容之一。

    關(guān)于Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑Ibrutinib在復(fù)發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤(MCL)中的應(yīng)用,一項I期研究提示,BTK抑制劑ibrutinib在多種非霍奇金淋巴瘤(NHL)中具有抗腫瘤潘勝,包括MCL.

    這項Ⅱ期研究進一步對Ibrutinib單藥治療復(fù)發(fā)或難治MCL的療效進行了評價。該研究共入組11 1例復(fù)發(fā)或難治性MCL患者,給予Ibrutinib 560 mg/d口服。

    患者被分為2組,一組曾接受過至少2個周期硼替佐米治療,另一組接受少于2個完整周期硼替佐米治療或未接受該藥治療。主要研究終點為總有效率,次要研究終點包括療效持續(xù)時間、PFS、OS及安全性。

    結(jié)果發(fā)現(xiàn),最常見的治療相關(guān)不良事件為輕到中度的腹瀉、疲乏及惡心,3級或以上的血液學(xué)毒性少見?;颊叩目傆行蕿?8%,其中CR率為21%,部分緩解(PR)率為47%.

    此前接受過硼替佐米治療并未影響有效率。中位隨訪時間為15-3個月,中位療效持續(xù)時間為17.5個月,中位PFS為13.9個月,中位OS未達到,18個月OS率為58%,均為估算值。

    研究表明,Ibrutinib單藥治療復(fù)發(fā)或難治性MCL的療效較為持久。期待對Ibrutinib的進一步評價,包括聯(lián)合其他有效藥物如利妥昔單抗及苯達莫司汀用于初治MCL患者的臨床研究的開展。

    美國MD Anderson癌癥中心的Wang介紹了Ibmtinib的研究進展。Ibrutinib是BTK抑制劑,對多種NHL具有抗腫瘤活性,今年一項Ⅱ期臨床試驗證實Ibrutinib在復(fù)發(fā)性或難治性MCL患者中顯示出持久的有效性。

    111例復(fù)發(fā)或難治的MCL口服單藥lbrutinib后獲得21%CR和47%PR,中位緩解持續(xù)時間為17.5個月;中位PFS期為13.9個月,18個月時0S率為58%,且安全性好。

    關(guān)于Obinutuzumab(GAl01)單藥治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)或MCL:Ⅱ期GAUGUIN研究的結(jié)果表明:Obinutuzumab(GAl01)為糖基化Ⅱ型人源化抗CD-20單克隆抗體,在DLBCL及MCL異種移植物模型中優(yōu)于利妥昔單抗。

    Morschhauser等已進行的I期研究發(fā)現(xiàn)Obinutuzumab具有令人鼓舞的活性,但劑量。效應(yīng)關(guān)系仍不明確,且少數(shù)患者為侵襲性腫瘤。

    這項隨機Ⅱ期研究在先前接受過高強度治療的DLBCL及MCL患者中評價了Obimutuzumab的療效及安全性。該研究共入組40例患者,隨機分為兩組,一組第1周期予Obinutuzumab 400 mg第1天、第8天;另外一組第1周期予1 600 mg第1天、第8天;第2~8周期予800 mg第1天。

    治療結(jié)束時有效率為28%(1 600/800mg組為32%,400/400mg組為24%)。1 600/800mg組最佳總有效率37%,400/400mg組為24%.25例利妥昔單抗耐藥患者中有5例(20%)顯示了療效,其中4例為1 600/800mg組患者。最常見的不良反應(yīng)為可控制的IRR.3例患者出現(xiàn)3-4級IRR,僅有l(wèi)例患者出現(xiàn)3~4級中性粒細胞減少。

    研究表明,在復(fù)發(fā)或難治性DLBCL及MCL患者中,Obinutumab 1 600/800 mg可早期達到血藥濃度穩(wěn)態(tài)及臨床活性,具有患者可接受的不良反應(yīng),結(jié)果支持開展進一步研究。該研究的局限性在于缺乏對照組,目前已有Obinutuzumab聯(lián)合化療的對照試驗正在進行中。
 


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