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    11月12日，美國心臟學(xué)會(huì)（AHA）、美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）及其他學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)共同發(fā)布了《降低血膽固醇降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)指南》（以下簡稱“新指南”）。與美國膽固醇教育計(jì)劃（NCEP）成人治療組第三次報(bào)告（ATP Ⅲ）和其他血脂防止指南不同，新指南不再針對(duì)血脂代謝紊亂進(jìn)行“百科全書式”全面介紹，而是緊緊圍繞能明確降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風(fēng)險(xiǎn)這一主題展開，且所有指南推薦均是來自他汀相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）證據(jù)或基于他汀相關(guān)RCT的薈萃分析，對(duì)證據(jù)的篩選較既往指南更加嚴(yán)格。

    新指南要點(diǎn)和新穎之處

    3個(gè)關(guān)鍵問題

    新指南有針對(duì)性地圍繞以下3個(gè)關(guān)鍵問題（Critical Question,CQ）展開。

    （1）在二級(jí)預(yù)防中是否有證據(jù)支持明確的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）目標(biāo)值？

    新指南回顧了19項(xiàng)他汀相關(guān)RCT,結(jié)果顯示，針對(duì)臨床確診ASCVD成人患者的降脂治療，沒有臨床試驗(yàn)明確對(duì)LDL-C目標(biāo)值（分別降至<100 mg/dl或<70 mg/dl）進(jìn)行評(píng)估，同樣也沒有試驗(yàn)對(duì)上述兩個(gè)LDL-C目標(biāo)值進(jìn)行比較。此外，亦無類似針對(duì)non-HDL-C目標(biāo)值的臨床評(píng)估證據(jù)。

    （2）在一級(jí)預(yù)防中是否有證據(jù)支持明確的LDL-C和non-HDL-C目標(biāo)值？

    新指南回顧了6項(xiàng)他汀相關(guān)RCT證據(jù)，結(jié)果同樣顯示，在應(yīng)用他汀類藥物的一級(jí)預(yù)防中，沒有試驗(yàn)對(duì)LDL-C目標(biāo)值（分別降至<100 mg/dl或<70 mg/dl）進(jìn)行評(píng)估，亦未對(duì)二者進(jìn)行比較。此外，也沒有類似針對(duì)non-HDL-C目標(biāo)值的臨床評(píng)估證據(jù)。

    （3）在一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中，降脂藥物的有效性和安全性問題。

    指南新穎之處

    新指南指出“4類他汀獲益人群”:①臨床確診ASCVD者，包括冠心病、缺血性卒中和動(dòng)脈粥樣硬化性外周血管疾病；②原發(fā)性LDL-C≥190 mg/dl者；③40——75歲糖尿病患者且LDL-C為70——189 mg/dl;④無冠心病和糖尿病，但10年心血管事件風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%且LDL-C為70——189 mg/dl的40——75歲患者。

    關(guān)于LDL-C和（或）non-HDL-C目標(biāo)值新認(rèn)識(shí)：①尚無RCT支持將LDL-C和（或）non-HDL-C目標(biāo)值應(yīng)用于降脂治療；②針對(duì)最有可能獲益人群，推薦合適強(qiáng)度他汀治療，以降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)；③無RCT支持非他汀類降脂藥物能降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，考慮這些藥物的潛在副作用，故不常規(guī)推薦用以預(yù)防ASCVD.

    將全面風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系應(yīng)用于ASCVD一級(jí)預(yù)防：推薦應(yīng)用新的匯總隊(duì)列風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估公式以評(píng)估10年心血管風(fēng)險(xiǎn)；推薦將他汀類藥物明確應(yīng)用于更高風(fēng)險(xiǎn)人群，后者指能最大程度從該治療中獲益的人群；無RCT證據(jù)支持他汀類藥物能降低心力衰竭[紐約心功能分級(jí)（NYHA）Ⅱ——Ⅳ級(jí)]和維持性血液透析這兩類高風(fēng)險(xiǎn)人群的ASCVD事件；推薦在應(yīng)用他汀類藥物治療前，醫(yī)生和患者須進(jìn)行討論。

    安全性推薦：關(guān)注RCT所發(fā)現(xiàn)的他汀副作用，評(píng)估治療凈效益，針對(duì)副作用的處理提供專家指導(dǎo)意見。

    “破”“立”之間，如何把握？

    “新指南仍強(qiáng)調(diào)膽固醇，提倡以降低LDL-C水平來防控ASCVD.”

    與今年7月國際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（IAS）制定的《血脂異常管理全球建議》一致的是，該新指南仍強(qiáng)調(diào)膽固醇，尤其認(rèn)定LDL-C在冠心病和其他ASCVD發(fā)病中具有中心性、致病性作用，提倡以降低血LDL-C水平來降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。

    對(duì)于如何降低血LDL-C水平，新舊指南一致認(rèn)為改善生活方式是治療的基石?；趶V泛一致的研究證據(jù)，新指南充分肯定了他汀類藥物，尤其是強(qiáng)化他汀治療在降低LDL-C水平和防止ASCVD中的作用，指南提倡采用中等劑量他汀將LDL-C降低30%——50%,或強(qiáng)化他汀治療將LDL-C降低50%,這在ASCVD心血管事件的一級(jí)或二級(jí)預(yù)防中發(fā)揮著中心作用。

    他汀心血管保護(hù)作用的關(guān)鍵在于該藥能有效降低膽固醇水平（非多效性所致），至于他汀降脂以外的“心血管效益”（如抗炎、抗氧化、保護(hù)內(nèi)皮等），尚無確切臨床證據(jù)。

    “新指南在未獲得明確否定證據(jù)前，取消降脂目標(biāo)值似乎過于武斷。”

    上述兩部指南均將所有類型的冠心病（包括急性冠脈綜合征）患者同等對(duì)待，采用同樣的強(qiáng)化他汀（或強(qiáng)化降膽固醇）治療，均特別提醒臨床醫(yī)生，要注意他汀類藥物長期、大劑量應(yīng)用時(shí)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

    然而，新指南認(rèn)為所謂的“膽固醇目標(biāo)值”這一治療理念在過去15年里備受推崇，但存在3個(gè)問題：①現(xiàn)有臨床試驗(yàn)證據(jù)不能明確何謂確切“目標(biāo)值”;②尚不明確將膽固醇降至更低目標(biāo)值，究竟能帶來多少確切的ASCVD 益處；③未曾評(píng)估到為達(dá)更低目標(biāo)值而采用多種降脂藥物（尤其是無RCT循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的非他汀類降脂藥物）的潛在不良反應(yīng)。

    眾多RCT表明，即使LDL-C低于80 mg/dl,LDL-C水平的降低與心血管事件發(fā)生率的下降仍存在穩(wěn)定的相關(guān)性。同時(shí)，近期一些RCT及其亞組分析結(jié)果顯示，將LDL-C水平進(jìn)一步降至平均1.8——2.0 mmol/L（70——80 mg/dl）可使心血管事件的發(fā)生進(jìn)一步減少。這些有力證據(jù)支持，目前將1.8 mmol/L（70 mg/dl）的LDL-C水平作為最佳控制目標(biāo)是可以接受的。IAS專家組正是從這些RCT和亞組分析中找到LDL-C水平的目標(biāo)值，而新指南在沒有獲得明確的否定證據(jù)之前，取消目前已被臨床醫(yī)生廣泛接受的降脂目標(biāo)值似乎過于武斷。

    毋庸置疑，已有眾多研究表明在二級(jí)預(yù)防中應(yīng)將ASCVD患者的LDL-C控制在較低水平，強(qiáng)化降脂治療的觀念已深入人心。盡管近15年的臨床試驗(yàn)反復(fù)證實(shí)他汀治療能帶來臨床益處，且應(yīng)用大劑量他汀獲益更大，他汀類藥物已成為二級(jí)預(yù)防中的一線降膽固醇藥物，但強(qiáng)化降脂治療不應(yīng)等于強(qiáng)化他汀治療。新指南過分強(qiáng)調(diào)大劑量他汀的作用，有失偏頗。

    他汀類藥物降低膽固醇的作用特點(diǎn)是：小劑量，大作用。相反，劑量倍增，卻不能帶來相應(yīng)的療效倍增，反而增加了藥物的毒副作用，這正是他汀單藥治療的局限性所在。從降低LDL-C療效的角度來說，在適量他汀基礎(chǔ)上加用其他降膽固醇藥物不失為一種明智的舉措。

    “新指南提出不論患者基線LDL-C水平如何，僅考慮其年齡和危險(xiǎn)分層而決定是否應(yīng)給予強(qiáng)化他汀治療，似乎過于激進(jìn)。”

    新指南提出不論患者的基線LDL-C水平如何，僅考慮其年齡和危險(xiǎn)分層而決定患者是否應(yīng)接受強(qiáng)化他汀治療，這種推薦似乎過于激進(jìn)。事實(shí)上，強(qiáng)化他汀治療獲益的大小與基線LDL-C水平相關(guān)，盡管基線LDL-C≥70 mg/dl的患者均能從他汀治療中獲益，但基線水平較低的患者獲益相對(duì)較小。而且，因種族的基因多態(tài)性分布不同，東方人群的基線LDL-C水平低于西方人群。來自日本的他汀相關(guān)研究一直堅(jiān)持使用小劑量他汀類藥物，且都獲得良好結(jié)果。我國患者的基線膽固醇水平低于歐美國家白色人種，降脂達(dá)標(biāo)所需的他汀劑量大多不需藥物的最大劑量。

    在美國，同一種他汀的大劑量規(guī)格和常規(guī)量規(guī)格價(jià)格相同，而我國患者用最大劑量他汀的治療成本是常規(guī)量的數(shù)倍。因此，從效價(jià)比和人群防止的角度出發(fā)，我們提倡合理應(yīng)用他汀的策略是：小劑量，大覆蓋。

    更關(guān)鍵的是，所有強(qiáng)化他汀治療的臨床研究結(jié)果顯示，數(shù)倍增量他汀確可使ASCVD事件降低值達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但獲益絕對(duì)值小，且全因死亡率并未下降。IAS專家認(rèn)為，藥物治療方面的RCT往往不能在不同人群中同時(shí)開展，其受試者并不能代表普遍人群。并且，RCT多是由醫(yī)藥公司贊助，其主要目的是為獲得藥物注冊(cè)，而非解決臨床上的關(guān)鍵問題。

    因此，面對(duì)同樣的臨床試驗(yàn)證據(jù)，從不同角度、關(guān)注不同細(xì)節(jié)是導(dǎo)致存異的關(guān)鍵。①對(duì)循證的理解不同：降膽固醇是開展他汀臨床試驗(yàn)的理論基礎(chǔ)，他汀治療帶來的益處源于降低LDL-C,將強(qiáng)化降脂理解為強(qiáng)化他汀是偷換了概念，偏離了根本；②關(guān)注臨床試驗(yàn)，但不能脫離臨床實(shí)際；③大劑量他汀的價(jià)格和副作用，人種及地域差異：日本證據(jù)顯示小劑量他汀有顯著獲益；④關(guān)注總體結(jié)果，更應(yīng)關(guān)注細(xì)節(jié)，強(qiáng)化他汀獲益的大小與LDL-C基線水平相關(guān)；⑤關(guān)注心臟的同時(shí)，更要關(guān)注生命，降脂治療能減少心臟事件，但更應(yīng)關(guān)注全因死亡。