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     阿爾茨海默病是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，起病隱襲，病程呈慢性進(jìn)行性，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并伴有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。

     隨著社會老齡化問題的日益突出，發(fā)病率逐年上升，目前中國已有近600萬的患病人群。目前臨床應(yīng)用藥物相對有限，針對干擾β淀粉樣蛋白（Aβ）生成和沉積的藥物、自由基清除藥物等研究仍處于動物實驗或臨床試驗階段。

     作為第二代可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，多奈哌齊是治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物，受全球多項指南推薦。為規(guī)范多奈哌齊的治療，使患者有更多的臨床獲益，11月3日，以“多奈哌齊治療劑量優(yōu)化策略”為主題的會議在京召開，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院張振馨教授和北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所于欣教授擔(dān)任主席，美國猶他大學(xué)克里斯坦森（Daniel D.Christensen）教授通過一例長期隨訪的病例介紹，對篩查、早期診斷以及多奈哌齊劑量優(yōu)化策略進(jìn)行了深入闡述。

     病史簡介

     患者男（1915——2006年），出生于荷蘭，14歲輟學(xué)，成為印刷工。二戰(zhàn)后舉家遷往美國，仍從事印刷工作。

     65歲退休，兩年后伴侶去世，和小兒子相依為命。78歲獲得猶他大學(xué)哲學(xué)學(xué)士學(xué)位，并繼續(xù)攻讀碩士學(xué)位。

     83歲時，首次發(fā)覺記憶問題。85歲首次就診，家屬告知醫(yī)師，患者經(jīng)常忘記關(guān)閉電器和關(guān)燈。根據(jù)簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分可以將分為3類：20——26分為輕度、10——19分為中度、0——9分為重度。

     患者M(jìn)MSE評分為26分；阿爾茨海默病評估量表-認(rèn)知量表（AS-cog）評分為50分（0——70分，評分越高表明認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重）。

     畫鐘測驗結(jié)果顯示，鐘面完整，數(shù)字排序及位置正確，但時針與分針長短顛倒。實驗室檢查結(jié)果正常。

     CT掃描未見占位及硬膜下隙無出血和梗死灶。功能活動調(diào)查表（FAQ）評分為8分。日常生活能力（L）評分為6分（6分表示基本L完全自理，30分表示基本L完全喪失）。

     入院診斷：

     根據(jù)精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊（DSM）-Ⅳ，診斷為早期。

     診療經(jīng)過

     2000年，當(dāng)時業(yè)界認(rèn)為維生素E有助于的治療，因此，首診時用藥方案為每日給予維生素E 1000 IU,還因患者有關(guān)節(jié)炎，必要時給予小劑量苯氧布洛芬治療。

     多奈哌齊5 mg/d治療1個月后加量至10 mg/d。隨訪6年期間，MMSE評分、ADAS-Cog評分、ADL評分及FAQ評分結(jié)果見（圖1~3）。

   

     患者在治療的前4年病情進(jìn)展顯著低于平均患者的進(jìn)展（圖1），多奈哌齊治療療效較好；但患者在第5年隨訪期間停用多奈哌齊（患者兒子擅自停藥）后，病情進(jìn)展很快。

     患者在隨訪中，越來越多地使用母語荷蘭語，尤其是在疾病的后期，大部分使用荷蘭語?；颊哂诘?年隨訪后1個月去世，進(jìn)行尸體解剖。

     病理診斷

     腦部病理切片顯示，腦萎縮主要集中在顳葉，鏡下發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元纖維纏結(jié)、路易小體，以及有大量神經(jīng)元細(xì)胞的丟失，符合診斷病理標(biāo)準(zhǔn)。

     解剖學(xué)診斷

     中重度[布拉克（Braak）分級Ⅳ級]、中度路易體病、輕中度大腦淀粉樣血管病變以及中度腦動脈粥樣硬化。

     如何進(jìn)行的篩查？

     篩查可及時發(fā)現(xiàn)認(rèn)知問題，有助于在疾病早期進(jìn)行最為有效的治療。可以根據(jù)醫(yī)生的時間來選擇篩查的工具，包括畫鐘試驗、MMSE量表、Mini-Cog量表等。Christensen教授指出，在美國，神經(jīng)科醫(yī)師會有意識進(jìn)行MMSE跟蹤和評估，但相當(dāng)多神經(jīng)科醫(yī)師可能會忽略功能性評估，因此，他推薦非常簡單、實用的FAQ量表。此外，Christensen教授建議65歲及以上的老人每年都要進(jìn)行一次篩查。

     為什么多奈哌齊劑量需增至10 mg/d?

     Christensen教授介紹，多奈哌齊存在量效關(guān)系，目前有很多研究支持多奈哌齊10 mg/d療效比5 mg/d更好。一項納入10項涉及2736例患者的隨機(jī)對照試驗的薈萃分析，旨在評估多奈哌齊10 mg/d和5 mg/d的療效，結(jié)果提示，10 mg/d組AS-cog評分較5 mg/d組在治療18周和24周時均有顯著改善（圖4）。
 

    美國食品與藥物管理局（FDA）2010年批準(zhǔn)了膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊（5 mg和10 mg）應(yīng)用于輕、中及重度患者全程治療，且2011年7月又批準(zhǔn)了23 mg用于重度癡呆患者治療。研究顯示，在中重度患者中，多奈哌齊23 mg/d較10mg/d顯著改善患者嚴(yán)重?fù)p害量表（SIB）評分（P<0.001）。鑒于中國目前還未有23 mg劑型的多奈哌齊，為了患者更多的獲益，Christensen教授建議要盡量用到10 mg/d.

     為什么需要多奈哌齊維持治療？

     由于種種因素，很多患者在治療3——6個月后就停用多奈哌齊。一項雙盲、安慰劑對照研究顯示，在輕中度患者中，與安慰劑組相比，多奈哌齊10 mg/d治療組在12、18、24周AS-cog評分顯著改善（P<0.0001），治療24周后停藥，多奈哌齊10 mg/d組和安慰劑組AS-cog評分均下降，在停藥6周（第30周）時無顯著差異（圖5）（Neurology 1998,50:136）。本例患者停用多奈哌齊達(dá)7個月，MMSE以及FAQ評分均顯著下降，也進(jìn)一步支持需要進(jìn)行多奈哌齊維持治療。

   

    在美國，早期患者通常在社區(qū)居住，而當(dāng)疾病進(jìn)展至晚期時，很多患者需入住照護(hù)機(jī)構(gòu)，花費昂貴。研究顯示，與多奈哌齊最小劑量組相比，多奈哌齊（≥5 mg/d）治療組進(jìn)入療養(yǎng)院（NHP）時間顯著推遲，并且多奈哌齊的使用時間與推遲癡呆導(dǎo)致NHP時間呈強相關(guān)，提示足夠劑量和長期使用多奈哌齊有利于患者的治療。

     多奈哌齊是治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物，初始用量5 mg/d,4——6周后需要調(diào)整劑量至10 mg/d,經(jīng)過長期持續(xù)的規(guī)范治療，可使患者在認(rèn)知功能、日常生活能力及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等方面有更多的獲益。