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　冠狀動脈痙攣（coronary artery spasm,CAS）是指由冠狀動脈平滑肌一過性的異常收縮而導致心肌缺血的一組臨床病征，他不僅是變異性心絞痛的發(fā)病機制，而且也是許多缺血性心臟病包括急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS）的重要病理生理基礎。因此越來越受到廣大臨床工作者的重視。現(xiàn)就CAS的研究現(xiàn)狀及進展綜述如下。

    1  發(fā)病機制

    CAS的發(fā)病機制尚不完全明確，根據(jù)目前國內(nèi)外學者的研究表明，可能主要與血管內(nèi)皮細胞功能障礙以及血管平滑肌細胞的收縮反應性增高有關。

    1.1  CAS與血管內(nèi)皮細胞  血管內(nèi)皮是一個多功能的器官，他的完整性是維持血管正常生理功能的基礎，血管內(nèi)皮功能障礙可能是血管疾病病理機制的重要因素之一。

    正常情況下，血管內(nèi)皮細胞可以持續(xù)合成和分泌一氧化氮（NO），NO由血管內(nèi)皮舒張因子（endothelium-derived relaxing factor,EDRF）在體內(nèi)由L-精氨酸在一氧化氮合酶（NOS）催化下生成，NO是強烈的內(nèi)源性血管擴張因子，可以調(diào)節(jié)血管的緊張度及血流量。研究表明，在CAS患者中可以發(fā)現(xiàn)局部和循環(huán)的NO合成減少或活性的降低，內(nèi)皮依賴性的舒張作用減弱，階段性痙攣性收縮加強［1］。有學者對CAS患者內(nèi)皮源性的NOS（eNOS）基因所有外顯子進行了研究，發(fā)現(xiàn)eNOS基因G894T的突變與CAS有關［2，3］，由于CAS患者中可能存在eNOS基因的缺失或突變,導致eNOSmRNA表達減少或錯義,而使冠狀動脈局部eNOS的活性及含量下降,導致NO合成減少。另一方面，高膽固醇血癥對eNOS活性、細胞內(nèi)信號傳導的影響及誘導其內(nèi)源性抑制物的產(chǎn)生也在一定程度上影響了內(nèi)皮NO合成過程［4～6］。還有吸煙、胰島素抵抗、肥胖等因素都似乎對血管內(nèi)皮合成和釋放NO產(chǎn)生不利作用，但具體機制還有待于進一步研究。

    此外，包括內(nèi)皮素（endothelin,ET）等縮血管物質(zhì)的增多可能與CAS的發(fā)生有著密切的關系?？傊鞣N內(nèi)皮相關的縮血管因子的增多、舒血管因子的減少以及其比例失調(diào)都參與了CAS的發(fā)病機制。

    1.2  CAS與血管平滑肌細胞（vascular smocth Muscle cells,VSMC）  VSMC的收縮功能依靠細胞內(nèi)鈣離子的增高，而L型鈣通道、RyR通道和BKCa通道三者相互作用形成的功能單位調(diào)節(jié)著鈣離子的內(nèi)流；另外，血管激動劑作用于G蛋白偶聯(lián)受體，激活磷脂酶C（PLC）以產(chǎn)生第二信使三磷酸肌醇（IP3）,后者作用于受體使肌質(zhì)網(wǎng)IP3通道釋放鈣離子，是細胞內(nèi)鈣離子釋放的主要途徑。當胞質(zhì)中鈣離子達到激活濃度時,便與鈣調(diào)蛋白（CaM）結(jié)合,繼而再與肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）結(jié)合為三元體而激活,活化的MLCK使肌球蛋白頭部輕鏈發(fā)生磷酸化,形成磷酸肌球蛋白,并激活其上的Mg2+-ATP酶使之分解ATP產(chǎn)生能量令橫橋劃動,于是平滑肌便收縮［7］,而肌球蛋白輕鏈磷酸酯酶（MLCP）與MLCK在收縮過程中作用相反,兩者活性的動態(tài)平衡決定了平滑肌的收縮幅度［8］。NO舒張血管的機制即為直接激活平滑肌細胞的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶使cGMP產(chǎn)生增多,繼而使肌凝蛋白輕鏈脫磷酸,導致平滑肌舒張。相關動物試驗證明，CAS模型動物VSMC的肌動蛋白輕鏈的磷酸化作用是增強的［9］，而PKC途徑和Rho途徑均參與了MLCK的激活和（或）MLCP活性的抑制［10，11］，導致了CAS的發(fā)生。

    2  CAS的臨床表現(xiàn)

    1959年，Prinzmetal首先報道了變異型心絞痛，發(fā)作時以靜息性胸痛和心電圖ST段的抬高為臨床特點［12］，直到70年代冠狀動脈造影才證實CAS導致變異型心絞痛的發(fā)生。據(jù)國內(nèi)外病例研究報道，典型的CAS患者發(fā)作主要以靜息狀態(tài)下的胸痛或者胸悶為主，呈典型心絞痛樣發(fā)作，胸痛較劇烈，伴瀕死感及出汗，發(fā)作時間多為午夜12點至清晨7～8點［12，13］，發(fā)作時伴有心電圖相應導聯(lián)ST段的抬高，隨著胸痛的緩解，抬高的ST段可回落至等電位線，若CAS持續(xù)發(fā)作不緩解可進展至急性心肌梗死甚至猝死［14，15］。心電圖運動試驗結(jié)果取決于冠狀動脈狹窄程度，大多數(shù)患者呈陰性或無能運動過后恢復期出現(xiàn)缺血性改變，未發(fā)生心肌梗死患者核素心肌灌注顯像負荷試驗呈反向再分布，冠狀動脈造影多數(shù)無嚴重冠狀動脈狹窄，多為階段性輕度狹窄或內(nèi)膜不光滑，常見合并肌橋、乙酰膽堿或麥角堿激發(fā)試驗誘發(fā)出階段性冠狀動脈痙攣［16］。

    國內(nèi)向定成［17］通過臨床研究提出非典型性CAS在臨床更為常見，此類患者常見于生活或工作壓力較大的中年患者，亦以靜息性胸痛或胸悶為主要表現(xiàn)，常于后半夜或過度勞累之后的安靜狀態(tài)下發(fā)作，但程度較輕，呈胸部悶脹不適、呼吸不暢、壓迫感等，無明顯瀕死感及出汗，夜間常因胸悶而憋醒，坐起、行走、呼吸新鮮空氣等可使癥狀緩解，含服硝酸甘油亦可使之緩解。發(fā)作時心電圖記錄可見T波改變、ST段壓低或無任何缺血性改變，運動心電圖多為陰性，核素灌注心肌顯像負荷試驗表現(xiàn)為反向再分布，冠狀動脈造影多表現(xiàn)為彌漫性動脈硬化、血管細小、僵硬迂曲及遠端血流緩慢，乙酰膽堿或麥角堿激發(fā)試驗多可誘發(fā)彌漫性或多支冠狀動脈痙攣。

    推測CAS患者是否伴有ST段的抬高，取決于冠狀動脈痙攣嚴重的程度。當CAS發(fā)作嚴重血管接近次全閉塞，造成透壁性心肌缺血時,多表現(xiàn)為心電圖相應導聯(lián)ST段抬高［18，19］，當CAS發(fā)作并不是很嚴重，同時血管遠端有良好的側(cè)支循環(huán)或小的分支血管痙攣時多表現(xiàn)為ST段的壓低而不是抬高［20］，由于上述非ST段抬高的冠狀動脈痙攣患者多是缺血不完全所致,其臨床癥狀亦多不典型［17］。

    3  CAS的診斷

    對于有上述典型癥狀的患者，應在發(fā)作時行常規(guī)心電圖檢查或者動態(tài)心電圖檢查，發(fā)作時未能捕捉心電圖者可行運動心電圖檢查或者核素心肌灌注顯像負荷試驗以尋找心肌缺血之客觀證據(jù)，若條件許可，可行冠狀動脈造影和激發(fā)試驗以助確診。

    激發(fā)試驗主要分為無創(chuàng)性和有創(chuàng)性兩種，無創(chuàng)性激發(fā)試驗主要指過度換氣試驗（hyperventilation test）和冷加壓試驗（cold pressor test），有創(chuàng)性激發(fā)試驗主要是指冠狀動脈內(nèi)乙酰膽堿試驗和**試驗。過度換氣激發(fā)CAS的原理可能是過度換氣導制呼吸性堿中毒，Na+-H+交換增加，隨后Ca2+-Na+交換增加，細胞內(nèi)鈣離子增多，促發(fā)平滑肌細胞的收縮［21］。冷加壓試驗的原理可能是通過交感神經(jīng)反射增強［22］，一方面**平滑肌α-受體收縮增強，另一方面交感興奮導致血流增快，代謝增加，介導內(nèi)皮依賴性的血管平滑肌舒張，但CAS患者往往存在血管內(nèi)皮的損傷及內(nèi)皮功能的紊亂，此效應降低，因此導致CAS。因為敏感性和特異性不高，以上兩種試驗目前已不作為常規(guī)診斷ACS的方法。**試驗是指冠脈內(nèi)注入**誘發(fā)CAS,是目前常用的冠狀動脈痙攣激發(fā)試驗，**是血管平滑肌α-受體和5-羥色胺的激動劑，可激發(fā)CAS。國內(nèi)外試驗中向冠脈內(nèi)注入**6～50 μg，CAS多于3 min內(nèi)發(fā)生［23，24］，并可出現(xiàn)血壓下降、心律失常等并發(fā)癥，冠脈內(nèi)注入硝酸甘油多可緩解。乙酰膽堿試驗相對于**試驗有著同樣的敏感性和特異性，但是副作用少、安全性高，已逐漸用于臨床CAS的診斷［25，26］。乙酰膽堿是內(nèi)皮依賴性血管擴張劑，在正常生理情況下，通過釋放NO使血管平滑肌收縮，但在CSA患者冠狀動脈內(nèi)注入乙酰膽堿卻能導制冠狀動脈的痙攣，這可能與血管內(nèi)皮的損傷及內(nèi)皮功能的紊亂有著密切的關系［27］。但是在試驗中乙酰膽堿的劑量、注入的時間以及CAS陽性標準的判斷上國內(nèi)外尚未形成統(tǒng)一的標準［26，28，29］。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，以血管狹窄90%為陽性標準，在60 μg時陽性率達到高峰，敏感性達92%，與血管狹窄99%、100 μg劑量的方案相比，小劑量方案（最大60 μg）結(jié)合90%狹窄率標準不僅可以提高敏感性，不影響特異性，而且能夠減少不良反應的發(fā)生率，更加安全，因而更加適合中國人的診斷要求［26］。

    向定成［30］在對52例臨床懷疑ACS患者進行了運動心電圖和201Tl心肌灌注顯像潘生丁負荷試驗，其中48例心肌核素灌注顯像呈反向再分布現(xiàn)象，冠狀動脈激發(fā)試驗陽性者42例，單純反向再分布預測ACS的靈敏度和特異度分別為100%和40%，但是結(jié)合靜息性胸悶和運動試驗陰性三者預測ACS的靈敏度和特異度可達到98%和90%，得出結(jié)論：反向再分布可能是冠狀動脈痙攣的特征之一，同時具備靜息性胸悶、運動試驗陰性和反向再分布是預測冠狀動脈痙攣較理想的非創(chuàng)傷性方法。

    4  CAS的治療

    4.1  一般治療  CAS的發(fā)病機制尚未完全明了，因此給防止帶來了一定的困難，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)吸煙和高脂血癥是CAS的危險因素［31～33］，提示勸導患者戒煙和調(diào)脂治療對于預防ACS的發(fā)生有著重要的臨床意義。另外，ACS也可以發(fā)生在冠狀動脈粥樣硬化的基礎之上，因此，積極防止冠心病、高血壓、糖尿病，改變生活方式，避免過度勞累、寒冷和精神**，保持情緒的穩(wěn)定等都顯得非常有必要。

    4.2  藥物治療

    4.2.1  鈣離子拮抗劑  鈣離子拮抗劑為目前治療CAS的主要藥物，鈣拮抗藥的選擇應根據(jù)患者的心律、心功能等情況選擇非二氫吡啶類或二氫吡啶類鈣拮抗藥，其中以地爾硫卓艸為首選，當心律偏慢、合并傳導阻滯者可選擇二氫吡啶類鈣拮抗藥，由于多數(shù)患者在夜間發(fā)作，可根據(jù)患者癥狀及發(fā)作特點建議在睡前服用長效鈣拮抗藥。不能耐受鈣拮抗藥者可選擇長效硝酸酯類，除非合并肌橋及勞力性心絞痛，原則上不宜使用β受體阻滯藥。

    4.2.2  降脂類藥物  血脂控制的目標應按美國ATP Ⅲ補充方案或中華心血管病委員會所制訂的血脂防止建議，根據(jù)患者所合并的其他危險因素水平而確定，在飲食控制的基礎上可選用他汀類藥物或貝特類藥物等。

    4.2.3  抗血小板藥物  抗血小板治療應按動脈粥樣硬化患者的要求采用單一阿司匹林100 mg/d長期堅持服用，不能耐受者可以氯比格雷替代。

    4.3  介入治療  絕大多數(shù)患者在上述聯(lián)合藥物治療下臨床癥狀控制滿意，不需要介入治療；同時從冠狀動脈造影和血管內(nèi)超聲可見，冠狀動脈痙攣患者的血管病變以輕度階段性狹窄或彌漫性內(nèi)膜增生為主，不宜施行介入治療。只有在嚴格藥物治療下仍有反復嚴重心絞痛發(fā)作或反復發(fā)作同一部位心肌梗死，且經(jīng)過冠狀動脈造影證實為局限性痙攣的患者，尤其是左、右冠狀動脈近段的嚴重痙攣患者，可以考慮介入治療。

    若能堅持上述控煙、調(diào)脂、抗血小板及鈣拮抗藥綜合治療措施，絕大多數(shù)ACS患者的長期預后良好。