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    由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王擁軍教授主持進(jìn)行的氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與阿司匹林單獨(dú)治療急性非致殘性腦血管事件高危人群研究（colopidogrel in high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events,簡稱CHANCE研究）該研究已被世界權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）接受，將于今天在新英格蘭雜志發(fā)表。此項(xiàng)研究在今年2月份美國夏威夷舉行的2013年國際卒中大會(huì)（ISC）上公布后，引起廣泛反響，在今天的天壇會(huì)正式發(fā)布。這是目前為止，全球最大多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對照小卒中和TIA臨床研究。CHANCE研究結(jié)果顯示，在短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或小卒中后相對短期應(yīng)用阿司匹林及氯吡格雷聯(lián)合治療在降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于阿司匹林單獨(dú)治療，且并不伴有嚴(yán)重出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的顯著增加。這項(xiàng)僅在中國

    進(jìn)行的CHANCE研究領(lǐng)先于另一項(xiàng)在美國招募和進(jìn)行的類似研究，即TIA和卒中血小板定向抑制（POINT）研究。

    該研究納入了5170例患者40歲及以上的TIA或小卒中的患者。其發(fā)病時(shí)間在24小時(shí)內(nèi)，被隨機(jī)分配到兩組：阿司匹林（首日負(fù)荷劑量為75-300mg,隨后75mg/天）加安慰劑治療組，或相同的阿司匹林劑量加氯吡格雷（首日負(fù)荷劑量為300mg,隨后75mg/天）治療組。雙抗治療組的患者還需要經(jīng)過21天之后停用阿司匹林，因?yàn)榕c其他亞組人群類似，中國的患者具有相對較高的出血風(fēng)險(xiǎn)。

    研究結(jié)果表明，同時(shí)接受阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療的患者卒中復(fù)發(fā)率更低。90天隨訪時(shí)，雙抗治療組患者無卒中（包括缺血性和出血性卒中）生存的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.68（95%CI,0.57 - 0.81,P <0.001）。對于聯(lián)合次要終點(diǎn)事件（卒中，心肌梗死，血管性死亡），HR為0.69（95%CI,0.58 - 0.82,P <0.001）。兩組患者發(fā)生出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)類似（均為0.3%）。

    值得注意的是，兩組患者嚴(yán)重出血性事件發(fā)生率類似（均為0.2%）。雖然雙抗治療組輕微出血的發(fā)生率更高（1.2% vs.0.7%），但并沒有任何的信號提示雙抗治療是不安全的。

    CHANCE研究是首個(gè)關(guān)注TIA和小卒中急性期治療的研究，Johnston博士強(qiáng)調(diào)說TIA和小卒中及時(shí)就近急診治療率很不夠，這些患者通常并沒有緊急就診或者僅僅去了診所就醫(yī)。我們需要提醒人們的是，這確實(shí)是一個(gè)緊急情況，應(yīng)立刻治療。"

    當(dāng)談及雙抗治療是否可用于更嚴(yán)重卒中的患者時(shí)，Johnston博士說，"我不知道如何劃分這樣的界限，研究人員將進(jìn)行更多的有關(guān)卒中嚴(yán)重程度的亞組分析，但在出血性卒中發(fā)生率和雙抗治療療效方面，TIA和卒中是沒有區(qū)別的。"

    王擁軍教授還介紹到，本項(xiàng)研究是否會(huì)引起指南的修改，這個(gè)目前來說只能做預(yù)測。CHANCE 研究2月8日在夏威夷的國際卒中大會(huì)上公布后，包括Stroke（《卒中》）雜志主編Fisher、杜克大學(xué)卒中中心主任Goldstein在內(nèi)的多位權(quán)威專家預(yù)測指南會(huì)做相應(yīng)修改，即對高?；颊邞?yīng)采用雙抗治療。近幾年的相關(guān)研究陰性結(jié)果較多，這是不多的陽性結(jié)果之一。

    同時(shí)，王擁軍教授還認(rèn)為，評價(jià)一項(xiàng)研究要看power（效力）。CHANCE研究樣本量為5000多例，樣本量還是比較大的。當(dāng)然，盡管這項(xiàng)研究將在NEJM這樣的 權(quán)威雜志發(fā)表，但它的證據(jù)等級只是2級，meta分析才是1級。我們有一個(gè)meta分析即將發(fā)表在Circulation（《循環(huán)》）雜志。

    CHANCE研究跟以前的SPS3等研究相比，主要的不同有兩點(diǎn)。一是卒中后的時(shí)間窗不同，SPS3研究為6個(gè)月，CHANCE研究為24小時(shí)。我們找這個(gè)時(shí)間窗花了很長時(shí)間，最后發(fā)現(xiàn)主要是卒中后72小時(shí)內(nèi)復(fù)發(fā)率高。另一點(diǎn)是用藥時(shí)間長短不同，SPS3研究中是長期治療，而CHANCE研究中雙抗治療的時(shí)間只有3周。我們按照CHANCE的入選標(biāo)準(zhǔn)對SPS3進(jìn)行的亞組分析發(fā)現(xiàn)雙抗仍然是有效的。

    另外，與POINT研究相比，POINT研究的時(shí)間窗更短，只有12小時(shí)；另外它的第一天氯吡格雷負(fù)荷劑量更高，達(dá)到600mg.這項(xiàng)研究預(yù)計(jì)到2017年左右結(jié)束。

    亞組分析特色

    氯吡格雷抗血小板作用并不能使所有患者受益，部分患者對氯吡格雷無反應(yīng)，有些甚至發(fā)生了血栓形成。為了探索這種氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，CHANCE設(shè)計(jì)了血樣 亞組進(jìn)行氯吡格雷藥物基因組學(xué)研究。存在氯吡格雷抵抗患者具有較高的心血管死亡、再梗死或嚴(yán)重缺血的終點(diǎn)事件發(fā)生率。氯吡格雷抵抗的原因很多，涉及遺傳與 變異、藥物相互作用等多個(gè)方面，且存在個(gè)體之間的差異。這種差異的存在可能是個(gè)體遺傳信息的不同或變異所致。有一種觀點(diǎn)認(rèn)為氯吡格雷抗血小板強(qiáng)度與肝臟細(xì) 胞色素氧化酶P450（CYP450）同工酶活性相關(guān)。作為一種前體藥物，氯吡格雷需要通過CYP450轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x物才具有抗血小板功能。而編碼 CYP酶的基因具有多態(tài)性，在心血管方面開展的研究顯示攜帶功能降低CYP2C19等位基因的受試者發(fā)生繼發(fā)性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于未攜帶者。但在腦 血管病方面，攜帶功能降低CYP2C19等位基因的受試者是否復(fù)發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加的關(guān)聯(lián)模型尚存在爭議。這也是CHANCE血樣亞組進(jìn)行氯吡格雷藥物基因 組學(xué)研究的出發(fā)點(diǎn)。我們希望通過這一研究，初步建立氯吡格雷活性藥物基因組與臨床結(jié)局分層數(shù)據(jù)庫，探討在急性TIA及缺血性小卒中抗血小板治療中CYP基 因表型與氯吡格雷抗血小板治療療效及卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，以指導(dǎo)臨床實(shí)現(xiàn)合理有效的個(gè)體化抗血小板治療方案。為探尋提高氯吡格雷抗血小板治療療效、減少 血栓栓塞的發(fā)生率提供理論依據(jù)。同時(shí)可促進(jìn)有效地利用現(xiàn)有醫(yī)療資源，降低醫(yī)療成本、減輕患者和社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。


    醫(yī)療體系的差異

    Johnston博士說，鑒于研究規(guī)模巨大，中國的臨床研究也已得到顯著改善，CHANCE研究的結(jié)果具有十分重要的臨床意義，對全世界的公共醫(yī)療衛(wèi)生也會(huì)產(chǎn)生巨大的影響。但也應(yīng)注意到中美醫(yī)療保健體系存在的固有差異。

    例如，Johnston博士指出，研究中大約2/3的患者患有高血壓，但在隨訪期間，不足一半的人群接受高血壓藥物治療。這可能會(huì)影響試驗(yàn)研究的最后結(jié)果。

    作為POINT研究中最主要的研究者，Johnston博士說在我們改變治療方法之前，也許等待POINT研究結(jié)果是比較明智的，這項(xiàng)研究結(jié)果最終將于今年的5月份公布。

    POINT研究在入組患者方面與CHANCE研究略有不同。例如，其使用的氯吡格雷的負(fù)荷劑量更高，患者發(fā)病時(shí)間在12小時(shí)以內(nèi)，而并不是24小時(shí)。并且，雙抗治療組患者繼續(xù)使用阿司匹林的時(shí)間為90天，而不是21天時(shí)就停用阿司匹林。

    當(dāng)談及CHANCE研究之后下一步該如何時(shí)，Johnston博士說，研究人員將著眼于基于血管影像基礎(chǔ)上的生物標(biāo)志物和卒中亞型分析的研究，以及在接下來的一年內(nèi)公布與認(rèn)知功能相關(guān)的研究結(jié)果。