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    急性冠脈綜合征（ACS）的發(fā)生與斑塊的不穩(wěn)定性和血栓形成密切相關(guān)，而炎癥反應在不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生、演變過程中具有至關(guān)重要的作用。本文綜述有關(guān)斑塊不穩(wěn)定性研究的新進展，探討炎癥反應在斑塊穩(wěn)定性中的作用，為臨床防止冠心病提供新的思路。

    1 動脈粥樣硬化斑塊的主要特征

    在組織學上，動脈粥樣硬化斑塊是指動脈內(nèi)膜不對稱性增厚的部分。斑塊內(nèi)伴有大量免疫炎癥細胞的浸潤，另外還包括一些血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞。其中免疫炎癥細胞在斑塊的發(fā)生、演變過程中起著非常重要的作用，主要包括T淋巴細胞、巨噬細胞和肥大細胞，它們主要浸潤于斑塊肩部、脂質(zhì)核心以及外膜區(qū)域。活化的巨噬細胞可以產(chǎn)生多種細胞因子和酶類，促進炎癥反應的進展，使斑塊的不穩(wěn)定性增加。T淋巴細胞可以分化為輔助T細胞（Th）1、Th2及Th17細胞，這些輔助T細胞可以表達多種炎癥性細胞因子，促進[如干擾素（IFN）-γ]或抑制[如白介素（IL）-10]動脈粥樣硬化的發(fā)展。

    斑塊內(nèi)的脂質(zhì)核心主要由游離膽固醇、膽固醇結(jié)晶和膽固醇酯構(gòu)成，它們來源于動脈內(nèi)浸潤的脂質(zhì)或者泡沫細胞（主要是巨噬細胞）凋亡之后產(chǎn)生的脂質(zhì)。 游離膽固醇的大量聚集可以引起巨噬細胞的凋亡，從而引起脂質(zhì)核心的擴大。另外，粥樣硬化導致許多基質(zhì)成分合成增加，不穩(wěn)定斑塊中炎癥反應增強，導致細胞外基質(zhì)合成減少及降解增強，從而使斑塊易于破裂，最終導致急性冠脈綜合征（ACS）的發(fā)生。

    2 動脈粥樣硬化過程中的炎癥反應

    2.1 脂質(zhì)沉積和免疫炎癥細胞的活化
    高膽固醇血癥時，低密度脂蛋白（LDL）在血管內(nèi)浸潤、沉積，并且經(jīng)過氧化修飾作用生成氧化的LDL（ox-LDL）。ox-LDL可以破壞血管內(nèi)膜結(jié)構(gòu)，使得磷脂大量釋放從而激活血管內(nèi)皮。在內(nèi)皮活化的部位，血小板通過Ⅰb和Ⅱb/Ⅲa糖蛋白使表面分子粘附于內(nèi)皮細胞表面，進一步激活內(nèi)皮。活化的內(nèi)皮細胞可以表達白細胞粘附分子[細胞間粘附分子（ICAM）-1，血管細胞粘附分子（VCAM）-1]和化學趨化因子，從而使血細胞聚集、粘附于內(nèi)皮表面，并且遷入到內(nèi)皮下間隙?；罨膬?nèi)皮細胞還可以分泌巨噬細胞集落刺激因子（MCSF），刺激單核細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉毎?，這對于粥樣硬化斑塊的發(fā)展具有重要的作用，研究表明，這一過程與清道夫受體和Toll樣受體的表達上調(diào)密切相關(guān)。巨噬細胞通過清道夫受體途徑攝取并破壞ox-LDL，產(chǎn)生的膽固醇如果不能夠被及時清除，將會以脂滴的形式在巨噬細胞內(nèi)聚集，從而轉(zhuǎn)化成泡沫細胞。Toll樣受體與配體結(jié)合之后可以激活巨噬細胞，活化的巨噬細胞可以產(chǎn)生炎癥性細胞因子、蛋白水解酶和具有細胞毒性的氧自由基及氮自由基，從而引起斑塊內(nèi)炎癥反應，加快粥樣硬化病變的發(fā)展。
    T淋巴細胞在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要的作用。目前已知的斑塊內(nèi)浸潤的T細胞亞型主要包括CD4+Th1， Th2， Th17， Treg 細胞，CD8+ T細胞以及 NKT 細胞等。斑塊內(nèi)浸潤的T細胞以CD4+T細胞為主，通過與主要組織相容性復合體（MHC）Ⅱ呈遞的抗原發(fā)生反應被激活分化成Th1效應細胞，表達巨噬細胞激活因子—干擾素-γ（IFN-γ）。IFN-γ可以增強巨噬細胞和樹突狀細胞的抗原呈遞作用，并且可以促進腫瘤壞死因子（TNF）和白細胞介素（IL）-1等炎癥性細胞因子的合成。這些細胞因子激活巨噬細胞和血管內(nèi)皮細胞，從而導致炎癥反應的發(fā)生。Th2細胞在動脈粥樣硬化中的作用尚不十分明確，目前研究傾向于認為其具有抗動脈粥樣硬化的作用，但是一些動物實驗研究則顯示Th2細胞可能促進動脈粥樣硬化的發(fā)展。而Th-17的作用尚待進一步的研究，Th17是一種能夠分泌IL-17的T細胞亞群。雖然有研究證實抑制IL-17的表達可以延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展，但是亦有研究顯示IL-17在早期可以抑制病變的發(fā)展。Treg細胞可以表達抗炎癥性細胞因子轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β和IL-10，從而起到一定的抗動脈粥樣硬化作用。CD8+T細胞可以促進動脈粥樣硬化的發(fā)展。

    2.2 病變內(nèi)的抗炎癥性因素
    隨著斑塊內(nèi)炎癥反應的發(fā)展，免疫調(diào)節(jié)因子表達亦增加，從而起到一定的抗炎作用。IL-10和TGF-β作為抗炎癥性細胞因子，能夠有效地抑制T細胞介導的免疫炎癥反應。動物實驗研究證實，對高膽固醇血癥的小鼠通過基因靶向抑制或者藥物抑制IL-10的表達可以加快動脈粥樣硬化的發(fā)展和血栓形成。而TGF-β可以誘導平滑肌細胞和成纖維細胞表達IL-11，從而起到免疫抑制作用。另外B淋巴細胞介導的免疫反應也具有一定的抗動脈粥樣硬化作用，其機制可能是由于B細胞產(chǎn)生特異性抗體與斑塊內(nèi)的抗原成分結(jié)合，通過抑制性Fc受體或者細胞因子的作用，清除斑塊內(nèi)的ox-LDL和凋亡細胞，從而起到抗動脈粥樣硬化的作用。

    2.3 炎性指標提示斑塊內(nèi)局部炎癥反應
    隨著斑塊內(nèi)炎癥反應的進展，活化的免疫細胞產(chǎn)生炎性細胞因子（IFN-γ、IL-1、TNF），在這些細胞因子的作用下產(chǎn)生IL-6。IL-6刺激肝臟產(chǎn)生大量的急性期反應物[包括C反應蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白A和纖維蛋白原]，即所謂的細胞因子級聯(lián)反應。級聯(lián)反應中的放大效應使得下游的一些介質(zhì)在外周血中表達增加。目前，臨床上已將CRP作為評價ACS患者病情的獨立危險因素?，F(xiàn)已證實， ACS患者CRP和IL-6的水平較穩(wěn)定型心絞痛患者顯著升高，并且其水平的高低可以反應疾病的預后。其它一些炎癥指標也具有較高的水平，包括纖維蛋白原、IL-7、IL-8、可溶性CD40配體和C-反應蛋白相關(guān)蛋白正五聚蛋白（pentraxin-3，PTX3）。總之，炎癥免疫反應與ACS的發(fā)生具有重要的關(guān)系，臨床上常常通過檢測一些炎癥指標的變化來指導臨床治療。

    3.炎癥反應與斑塊的不穩(wěn)定性

    3.1 不穩(wěn)定斑塊的特征
    根據(jù)動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的組成成分和分子生物學反應程度，可將斑塊分為穩(wěn)定斑塊和不穩(wěn)定斑塊。不穩(wěn)定斑塊的組織學特征主要包括：較大的脂質(zhì)核心（>斑塊體積的30%～40%）；較薄的纖維帽；炎癥細胞浸潤（巨噬細胞、活化的T淋巴細胞、樹突狀細胞和肥大細胞）；血管外膜和斑塊內(nèi)新生血管形成等。
    隨著對血管造影、血管鏡、血管內(nèi)超聲（IVUS）、光學相干斷層成像技術(shù)（OCT）以及尸解的大量研究，證實引起ACS的直接原因是冠脈血栓形成所致管腔急性閉塞。斑塊破裂和斑塊潰瘍形成是引起冠脈血栓形成的主要原因，研究證實70%～80%的冠脈血栓是在斑塊破裂的基礎上發(fā)生的；另外20%～30%則是由于斑塊潰瘍的形成。

    3.2 炎癥反應與斑塊破裂的關(guān)系
    斑塊纖維帽的主要成分包括膠原基質(zhì)、彈性蛋白和蛋白聚糖。與完整的斑塊相比，破裂斑塊的纖維帽含有較少的細胞外基質(zhì)和平滑肌細胞。細胞外基質(zhì)的降解增強及合成減少導致斑塊纖維帽變薄，斑塊的不穩(wěn)定性增加，更加易于破裂。
    巨噬細胞、泡沫細胞和肥大細胞等炎癥細胞能夠表達蛋白水解酶，破壞斑塊纖維帽內(nèi)的基質(zhì)成分（尤其是膠原纖維），基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和半胱氨酸蛋白水解酶（caspase）是目前已知在斑塊破裂中具有重要作用的水解酶類。其中MMPs可被多種因素激活，纖溶途徑（尤其是纖溶酶）可能是體內(nèi)細胞外MMPs活化的重要機制之一。金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）連接于MMPs的活性部位，從而調(diào)節(jié)其活性。caspase同樣可以被特定的細胞因子所激活，而西司他汀能夠特異性抑制其活性。
    細胞外基質(zhì)主要是由平滑肌細胞合成，因此平滑肌細胞的凋亡或者其合成功能減弱均可以導致細胞外基質(zhì)合成減少，斑塊纖維帽變薄，不穩(wěn)定性增加。體外實驗證實IFN-γ、TNF、IL-1可以促進平滑肌細胞的凋亡。另外細胞外基質(zhì)的合成受多種細胞因子和生長因子的調(diào)控，TGF-β能有效刺激膠原基質(zhì)的合成，IFN-γ不僅可以抑制膠原合成基因的表達，還能抑制平滑肌細胞的增值并促進其凋亡。

    3.3 炎癥反應與血栓形成的關(guān)系
    斑塊破裂之后，斑塊內(nèi)的磷脂、組織因子和血小板粘附分子暴露于血液中，這些物質(zhì)具有促血栓形成的作用。組織因子在血栓形成的過程中具有重要的作用，它可以通過外源性凝血途徑激活凝血酶，導致斑塊破裂部位血栓形成。斑塊內(nèi)組織因子主要來源于凋亡的巨噬細胞。炎癥反應過程中內(nèi)皮細胞的凋亡對于血栓形成也具有一定的促進作用。

    4.炎癥反應理論對冠心病預防與治療的啟示

    動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病的理論為冠心病的預防和治療提供了新的機遇。目前免疫抑制劑和抗炎藥物已經(jīng)在臨床上應用于ACS的治療，免疫抑制劑環(huán)孢素和西羅莫司可以阻斷T細胞的激活和平滑肌細胞的增生。目前西羅莫司藥物涂層支架在臨床上用于預防血管成形術(shù)后再狹窄的發(fā)生?？寡姿幬锇ōh(huán)氧化酶-2抑制劑和其他類花生酸類抑制劑。目前降脂治療可以穩(wěn)定斑塊已經(jīng)達到廣泛的共識，其可以穩(wěn)定內(nèi)皮、抑制炎癥細胞的浸潤及炎性因子的釋放、使NO合成酶的活性增加、減少MMPs的表達。更為重要的是，應該采取有效的手段去預防ACS的發(fā)生，目前人們正在探索新的途徑來預防動脈粥樣硬化的進展，比如疾病相關(guān)抗原的疫苗接種。