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    急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是臨床常見的急腹癥之一。急性胰腺炎（AP）病變程度輕重不等，輕者以胰腺水腫為主，病情常呈自限性，預(yù)后良好，又稱為輕癥急性胰腺炎 （mild acute pancreatitis，M急性胰腺炎（AP））；少數(shù)嚴(yán)重患者以胰腺出血壞死為主，常并發(fā)胰腺壞死、假性囊腫、胰腺膿腫等局部并發(fā)癥或器官衰竭，病死率高，稱為重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）。近年來，隨著對急性胰腺炎（AP）發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，相應(yīng)的治療藥物研究取得了很大的進(jìn)展，本文就急性胰腺炎（AP）的藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 營養(yǎng)支持

    營養(yǎng)支持在急性胰腺炎（AP）尤其是重癥急性胰腺炎（SAP）中的治療作用已得到普遍肯定。營養(yǎng)支持常貫穿于重癥急性胰腺炎（SAP）的整個病程治療中，對保護(hù)腸黏膜屏障功能，降低感染等并 發(fā)癥十分重要，可以明顯改善疾病治療效果。García A等研究認(rèn)為多數(shù)輕度、無并發(fā)癥的急性胰腺炎（AP）患者可不必應(yīng)用營養(yǎng)支持治療；重癥急性胰腺炎（SAP）患者在血流動力學(xué)和心臟功能穩(wěn)定情況下，應(yīng)早期進(jìn)行營養(yǎng)支持，初期的營養(yǎng) 支持主要是腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition，PN），但應(yīng)盡早過渡到腸內(nèi)營養(yǎng)（enteral nutrition，EN）模式。劉淑梅等研究認(rèn)為“個體化階段性營養(yǎng)支持”是治療急性胰腺炎（AP）的合理營養(yǎng)方式，即依次階段性地施行全胃腸外營養(yǎng) （TPN）→部分PN+EN→全腸內(nèi)營養(yǎng)（TEN），其核心是力求縮短TPN時間，以減少長期應(yīng)用TPN帶來的不利影響。目前認(rèn)為，空腸內(nèi)輸注營養(yǎng)不增加 胰液分泌，可在內(nèi)鏡或X線引導(dǎo)下將鼻空腸營養(yǎng)管放置到Treitz韌帶下方，建立合適的腸內(nèi)營養(yǎng)途徑，這是實施EN的關(guān)鍵。重癥急性胰腺炎（SAP）患者胃腸功能一旦恢復(fù)， 即應(yīng)實施EN，主要是增加營養(yǎng)攝入，總熱卡攝入應(yīng)在30～35kcal·kg-1·d-1（1cal=4.25J），每天氮量0.2～0.24g·kg- 1，并可逐步增加，并最終過渡到經(jīng)口飲食。EN藥物主要包括高能要素合劑（百普素）、腸內(nèi)高營養(yǎng)多聚合劑（能全力）。百普素由麥芽糖糊精、葡萄糖糖漿、乳清蛋白水解物、植物油、中鏈三酰甘油、維生素、礦物質(zhì)、微量元素等組成。能全力由水、麥芽糖糊精、酪蛋白、植物脂肪、多種纖維、卵磷脂、礦物質(zhì)、維生素、 微量元素等組成。另外，免疫營養(yǎng)在重癥急性胰腺炎（SAP）治療中的應(yīng)用值得關(guān)注，添加谷氨酰胺能明顯維護(hù)重癥急性胰腺炎（SAP）患者的腸屏障，減少內(nèi)毒素和細(xì)菌易位。

    2 生長抑素（somatostatin）及其衍生物

    天然14肽生長抑素施他寧（stilamin）及人工合成8肽生長抑素類似物奧曲肽（octreotide）是治療急性胰腺炎（AP）最常用的藥物。施他寧為 合成的環(huán)狀氨基酸，由14個氨基酸組成，并由二硫鍵在首尾2個半胱氨酸處連接而成一環(huán)狀結(jié)構(gòu)。奧曲肽保留了生長抑素類似的藥理作用，且作用持久。生長抑素 及其衍生物可明顯抑制胰島素、胰高血糖素及胰腺多肽的分泌，并能抑制胰酶對膽囊收縮素及促胰液素的反應(yīng)，減少胰液滲入到胰腺以及胰酶對胰腺組織的消化，還 可通過抑制血小板激活因子的活性而減輕毛細(xì)血管外滲和全身內(nèi)毒素血癥，并可改善微循環(huán)。目前關(guān)于生長抑素及其類似物應(yīng)用于急性胰腺炎（AP）治療的報道頗多，但療效差別 很大。AndriullicA等薈萃分析證明生長抑素和奧曲肽能有效降低重癥急性胰腺炎（SAP）患者的總死亡率。Tang WF等通過觀察38例重癥急性胰腺炎（SAP）患者發(fā)現(xiàn)生長抑素能夠調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)，通過抑制凋亡及白細(xì)胞黏附從而改善患者病情。Bagnenko SF等認(rèn)為生長抑素類藥物應(yīng)早期應(yīng)用，最佳時間為急性胰腺炎（AP）發(fā)病的第1天，晚期應(yīng)用則治療效果降低。Uhl W等有關(guān)奧曲肽治療重癥急性胰腺炎（SAP）的隨機(jī)、雙盲、多中心的研究則認(rèn)為奧曲肽治療重癥急性胰腺炎（SAP）無效，此外尚有奧曲肽可引起急性胰腺炎（AP）的報道。根據(jù)我們的經(jīng)驗，生長抑 素及其衍生物（善寧）對重癥急性胰腺炎（SAP）有較好的治療療效，相信今后通過大規(guī)模、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗肯定會得到令人信服的結(jié)果。

    3 胰酶抑制藥

    3.1 抑肽酶（急性胰腺炎（AP）rotinin）
    抑肽酶為廣譜蛋白酶抑制藥，能抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶，阻止胰腺中纖維蛋白酶原及胰蛋白酶原自身激活，阻止纖維蛋白溶解所致的急性出血。 Seta T等薈萃分析發(fā)現(xiàn)，抑肽酶能有效降低重癥急性胰腺炎（SAP）患者的死亡率。Berling R等研究表明，大劑量抑肽酶腹腔灌洗，通過降低過敏毒素C3a水平，能夠阻止胰腺壞死的發(fā)生，降低急性胰腺炎（AP）手術(shù)率。但該藥在西方許多國家報道療效較 差。Smith等認(rèn)為，近年來有關(guān)抑肽酶的研究設(shè)計都不盡合理，并且這些研究中抑肽酶均未達(dá)到足夠的血藥濃度或腹腔濃度。因此關(guān)于抑肽酶在急性胰腺炎（AP）中 的應(yīng)用需要進(jìn)一步深入研究。文獻(xiàn)報道抑肽酶頻繁給藥易產(chǎn)生抗體，易引起過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

    3.2 加貝酯（gabexate mesilate，F(xiàn)OY）
    FOY是目前臨床應(yīng)用較廣泛的一種化學(xué)合成的非肽類的蛋白酶抑制藥。Ino Y等報道持續(xù)動脈局部灌注加貝酯能有效緩解重癥急性胰腺炎（SAP）患者腹痛、降低全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）、縮短住院時間。Xiong GS等研究認(rèn)為，預(yù)防性應(yīng)用加貝酯并不能降低經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（encoscopic retrograde cholangio pancreatogr急性胰腺炎（AP）hy，EPCP）術(shù)后高淀粉酶血癥及胰腺炎發(fā)生率，亦不能有效緩解術(shù)后腹痛的發(fā)生率及病死率。加貝酯不良 反應(yīng)多為惡心、嘔吐、高血壓、出汗、乏力等，但均不需要特殊治療和處理。

    3.3 烏司他?。╱rinastatin）
    烏司他丁是從人尿中提取精制的糖蛋白，具有抑制胰蛋白酶、彈性蛋白酶、纖溶酶等蛋白水解酶及透明質(zhì)酶、淀粉酶、脂肪酶等糖類和脂類水解酶的作 用。藍(lán)瑞瓊等通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，國產(chǎn)烏司他丁治療輕、重型急性胰腺炎（AP）的療效均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)療法，且未見明顯不良反應(yīng)和并發(fā)癥出現(xiàn)，患者依從性好。

    4 抗生素

    重癥急性胰腺炎（SAP）患者是否應(yīng)該預(yù)防性使用抗生素，以及抗生素的種類、干預(yù)的時機(jī)及療程等目前仍存在爭議。Dambrauskas Z等薈萃分析納入近年10個臨床試驗，結(jié)果提示重癥急性胰腺炎（SAP）患者預(yù)防性使用抗生素能降低胰腺感染性壞死發(fā)生率、手術(shù)率、敗血癥發(fā)生率和病死率，但對抗生 素進(jìn)行亞組分析后顯示，僅碳青霉烯類抗生素能降低胰腺感染性壞死發(fā)生率、手術(shù)率和敗血癥發(fā)生率，但仍不能明顯降低病死率。因此該研究傾向于肯定預(yù)防性使用 抗生素的臨床價值，主要指碳青霉烯類抗生素。但新近在北美和歐洲32個醫(yī)學(xué)中心實施的一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床試驗不推薦預(yù)防性使用抗生素，該 臨床實驗共納入重癥急性胰腺炎（SAP）患者100例，治療組預(yù)防性使用碳青酶烯類抗生素美羅培南（3g·d-1，療程7～21d），結(jié)果顯示治療組和安慰劑對照組在胰腺或 胰周感染、中轉(zhuǎn)手術(shù)率及病死率等方面均無統(tǒng)計學(xué)差異。目前更多傾向于推薦對胰腺壞死面積>30%或膽源性急性胰腺炎（AP）尤其是重癥急性胰腺炎（SAP）患者早期開始預(yù)防性使用抗 生素?？股氐氖褂脩?yīng)遵循的原則是：抗菌譜以革蘭陰性菌和厭氧菌為主、脂溶性強、能有效通過血胰屏障?，F(xiàn)有的研究表明第三代頭孢菌素、哌 拉西林、美洛西林、亞胺培南、第四代喹諾酮類、甲硝唑都能有效地通過血胰屏障。因此，尚需進(jìn)一步的高質(zhì)量大樣本隨機(jī)對照試驗以及衛(wèi)生巾濟(jì)學(xué)評價來探索預(yù)防 性使用抗生素在重癥急性胰腺炎綜合治療中的實際價值。此外，臨床治療時要注意真菌感染的診斷，如臨床上無法用細(xì)菌感染來解釋發(fā)熱等表現(xiàn)時，應(yīng)考慮 到真菌感染的可能，可經(jīng)驗性應(yīng)用抗真菌藥，如兩性霉素B和氟康唑，同時進(jìn)行血液或體液樣本真菌培養(yǎng)。

    5 H2受體拮抗藥及質(zhì)子泵抑制藥

    急性胰腺炎（AP）患者使用H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制藥等抑制胃酸分泌的藥物的目的：一是通過抑制胃酸分泌使到達(dá)十二指腸的酸性物質(zhì)減少，從而反饋抑制胰腺的分泌；二是預(yù)防應(yīng)激反應(yīng)引起的急性胃黏膜病變導(dǎo)致的上消化道出血。

    6 生長激素（somatropin）

    生長激素系用遺傳工程生產(chǎn)的人生長激素，具有促進(jìn)機(jī)體生長、脂肪動員，抑制葡萄糖的利用，刺激肝、腎及其他組織產(chǎn)生生長素介質(zhì)而發(fā)揮生長激素的 生長促進(jìn)作用。生長抑素和生長激素聯(lián)合應(yīng)用可顯著改善重癥急性胰腺炎（SAP）患者的預(yù)后，縮短住院時間，其可能的作用機(jī)制是通過促進(jìn)胰島素生長因子?1和胰島素生長因子結(jié) 合蛋白?3釋放，從而間接加強腸道黏膜屏障功能、減輕細(xì)菌和內(nèi)毒素移位、減輕急性期炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的過度釋放、提高機(jī)體免疫力等，避免重癥急性胰腺炎（SAP）患者并發(fā) 多器官功能障礙[21]，其不良反應(yīng)主要是患者可能出現(xiàn)抗生長激素及大腸桿菌蛋白的抗體。既往有糖尿病史的患者臨床應(yīng)慎用。

    7 糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）

    GC可以抑制炎癥介質(zhì)、減輕內(nèi)毒素反應(yīng)、改善微循環(huán)和清除自由基，達(dá)到阻斷炎癥中間環(huán)節(jié)，抑制瀑布式炎癥反應(yīng)的作用。重癥急性胰腺炎（SAP）患者應(yīng)用GC可以明 顯改善呼吸道功能，提高急性呼吸窘迫綜合征（**S）的救治成功率。但重癥急性胰腺炎（SAP）病情復(fù)雜，加之GC可能引起的應(yīng)激性潰瘍、感染擴(kuò)散等不良反應(yīng)，臨床對GC 的應(yīng)用時機(jī)、劑量、療程等，尚存在較大分歧。目前常用的GC主要包括甲潑尼龍和地塞米松，甲潑尼龍劑量和用法：40～80mg·d-1，靜脈推 注，每日1～3次，療程5～7d;地塞米松的劑量和用法：5～10mg·d-1，用法同前。GC短期使用無明顯不良反應(yīng)，無須減量停藥。

    8 前列腺素

    前列腺素（PG）包括PGE1、PGE2及其甲基類似物PGI2等，能抑制多種外源性與內(nèi)源性刺激引起的胰腺分泌，增加胰腺血流量和細(xì)胞保護(hù)作 用。PG的胰腺保護(hù)作用主要是穩(wěn)定腺泡內(nèi)的溶酶體膜和抑制細(xì)胞內(nèi)胰酶的激活。王磬等將PGE1 20μg加入5%葡萄糖鹽水100mL中靜脈滴注，bid，共治療61例急性胰腺炎（AP）患者，結(jié)果顯示，治療組血淀粉酶、乳酸脫氫酶恢復(fù)正常所需時間均明顯短于對照 組，且治療組多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfuncation syndrome，MODS）發(fā)生率降低。

    9 血小板活化因子受體拮抗藥

    血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）是細(xì)胞膜表面分泌的生物活性脂質(zhì)，實驗證明PAF參與急性胰腺炎（AP）的發(fā)生和發(fā)展過程，PAF拮抗藥在急性胰腺炎的治療中可發(fā)揮重要作用。Xia SH等研究表明，PAF受體拮抗藥BN5 2021可通過抑制PAF和PAF受體結(jié)合，從而降低血淀粉酶及胰腺組織病理評分。Mann O等研究卻表明，PAF受體拮抗藥WEB 2086對重癥急性胰腺炎（SAP）大鼠的微循環(huán)、白細(xì)胞黏附、組織學(xué)損傷、血淀粉酶水平無明顯改善。Johnson等對270例急性胰腺炎患者進(jìn)行來昔帕泛 （lexipafant）的干預(yù)治療研究，結(jié)果顯示來昔帕泛（100mg·d-1）能顯著減少急性胰腺炎（AP）病人的器官衰竭積分，發(fā)病后48h內(nèi)使用可降低患者的并 發(fā)癥和死亡率。有關(guān)來昔帕泛治療急性胰腺炎隨機(jī)對照試驗的系統(tǒng)評價顯示，來昔帕泛組有降低死亡率、減少器官衰竭、降低并發(fā)癥的趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義。來昔帕泛在急性胰腺炎（AP）中的療效仍有待于更大規(guī)模、高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實。

    10 中醫(yī)中藥

    生大黃通過抑制胰酶活性、降低Oddi括約肌張力、促進(jìn)胃腸道內(nèi)毒素排泄、降低炎性細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，對急性胰腺炎（AP）有良好的治療作用。大黃每 次10～15g，開水浸泡后胃管注入，每日1～2次，或大黃20g加入200mL溫開水浸泡液保留灌腸，qd，可根據(jù)大便次數(shù)調(diào)整用量。芒硝具有瀉熱通 便、潤燥軟堅等功用，一般每次1000～1500g，bid，外敷。孕婦禁用。丹參具有改善胰腺微循環(huán)障礙、清除氧自由基、阻止鈣離子內(nèi)流等作用，能有效 減少并發(fā)癥發(fā)生，丹參每次16～20mL，加入右旋糖酐液體中滴入，qd，連續(xù)使用7～10d。

    11 其他藥物

    11.1 氟尿嘧啶（5-FU）
    部分臨床研究報道氟尿嘧啶可以治療急性胰腺炎（AP），使用氟尿嘧啶可以改善急性胰腺炎（AP）患者的臨床癥狀，降低血、尿淀粉酶并降低并發(fā)癥的發(fā)生率。但是陳亞光等[32]研究認(rèn)為，靜脈使用氟尿嘧啶治療急性胰腺炎（AP）對于患者的住院天數(shù)、尿淀粉酶恢復(fù)時間、腹痛消失時間均無影響。

    11.2 氧自由基清除藥（oxygen free radical scavenger）
    研究表明重癥急性胰腺炎（SAP）在發(fā)生發(fā)展中產(chǎn)生了大量活性氧及自由基（ROS），引起氧化應(yīng)激損傷，氧自由基在重癥急性胰腺炎（SAP）的發(fā)病機(jī)制中具有重要的作用。N-乙酰半胱氨酸（NAC）可通過清除氧自由基，減少TNF-α、IL-6產(chǎn)生的作用，減輕胰腺及肺組織的病理損傷。

    11.3 鈣離子拮抗藥的應(yīng)用
    隨著對急性胰腺炎（AP）發(fā)病機(jī)制的研究深入，發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎（AP）患者胰腺細(xì)胞膜穩(wěn)定性的破壞和鈣離子內(nèi)流有關(guān)。研究顯示維拉帕米、硝苯地平等鈣離子拮抗藥類藥物可以減輕急性胰腺炎（AP）動物模型上胰腺組織的病變程度，提高動物的生存率。

    終上所述，盡管急性胰腺炎（AP）的藥物治療取得了很大發(fā)展，但尚無特別有效的治療藥物和治療手段。進(jìn)一步闡明急性胰腺炎（AP）尤其重癥急性胰腺炎（SAP）發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，加強多學(xué)科協(xié)作，實施個體化的綜合治療是改善急性胰腺炎（AP）尤其是重癥急性胰腺炎（SAP）患者臨床預(yù)后的關(guān)鍵。