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    急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是臨床常見的急腹癥之一。急性胰腺炎（AP）病變程度輕重不等，輕者以胰腺水腫為主，病情常呈自限性，預后良好，又稱為輕癥急性胰腺炎 （mild acute pancreatitis，M急性胰腺炎（AP））；少數(shù)嚴重患者以胰腺出血壞死為主，常并發(fā)胰腺壞死、假性囊腫、胰腺膿腫等局部并發(fā)癥或器官衰竭，病死率高，稱為重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）。近年來，隨著對急性胰腺炎（AP）發(fā)病機制研究的不斷深入，相應的治療藥物研究取得了很大的進展，本文就急性胰腺炎（AP）的藥物治療進展進行綜述。

    1 營養(yǎng)支持

    營養(yǎng)支持在急性胰腺炎（AP）尤其是重癥急性胰腺炎（SAP）中的治療作用已得到普遍肯定。營養(yǎng)支持常貫穿于重癥急性胰腺炎（SAP）的整個病程治療中，對保護腸黏膜屏障功能，降低感染等并 發(fā)癥十分重要，可以明顯改善疾病治療效果。García A等研究認為多數(shù)輕度、無并發(fā)癥的急性胰腺炎（AP）患者可不必應用營養(yǎng)支持治療；重癥急性胰腺炎（SAP）患者在血流動力學和心臟功能穩(wěn)定情況下，應早期進行營養(yǎng)支持，初期的營養(yǎng) 支持主要是腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition，PN），但應盡早過渡到腸內(nèi)營養(yǎng)（enteral nutrition，EN）模式。劉淑梅等研究認為“個體化階段性營養(yǎng)支持”是治療急性胰腺炎（AP）的合理營養(yǎng)方式，即依次階段性地施行全胃腸外營養(yǎng) （TPN）→部分PN+EN→全腸內(nèi)營養(yǎng)（TEN），其核心是力求縮短TPN時間，以減少長期應用TPN帶來的不利影響。目前認為，空腸內(nèi)輸注營養(yǎng)不增加 胰液分泌，可在內(nèi)鏡或X線引導下將鼻空腸營養(yǎng)管放置到Treitz韌帶下方，建立合適的腸內(nèi)營養(yǎng)途徑，這是實施EN的關鍵。重癥急性胰腺炎（SAP）患者胃腸功能一旦恢復， 即應實施EN，主要是增加營養(yǎng)攝入，總熱卡攝入應在30～35kcal·kg-1·d-1（1cal=4.25J），每天氮量0.2～0.24g·kg- 1，并可逐步增加，并最終過渡到經(jīng)口飲食。EN藥物主要包括高能要素合劑（百普素）、腸內(nèi)高營養(yǎng)多聚合劑（能全力）。百普素由麥芽糖糊精、葡萄糖糖漿、乳清蛋白水解物、植物油、中鏈三酰甘油、維生素、礦物質(zhì)、微量元素等組成。能全力由水、麥芽糖糊精、酪蛋白、植物脂肪、多種纖維、卵磷脂、礦物質(zhì)、維生素、 微量元素等組成。另外，免疫營養(yǎng)在重癥急性胰腺炎（SAP）治療中的應用值得關注，添加谷氨酰胺能明顯維護重癥急性胰腺炎（SAP）患者的腸屏障，減少內(nèi)毒素和細菌易位。

    2 生長抑素（somatostatin）及其衍生物

    天然14肽生長抑素施他寧（stilamin）及人工合成8肽生長抑素類似物奧曲肽（octreotide）是治療急性胰腺炎（AP）最常用的藥物。施他寧為 合成的環(huán)狀氨基酸，由14個氨基酸組成，并由二硫鍵在首尾2個半胱氨酸處連接而成一環(huán)狀結構。奧曲肽保留了生長抑素類似的藥理作用，且作用持久。生長抑素 及其衍生物可明顯抑制胰島素、胰高血糖素及胰腺多肽的分泌，并能抑制胰酶對膽囊收縮素及促胰液素的反應，減少胰液滲入到胰腺以及胰酶對胰腺組織的消化，還 可通過抑制血小板激活因子的活性而減輕毛細血管外滲和全身內(nèi)毒素血癥，并可改善微循環(huán)。目前關于生長抑素及其類似物應用于急性胰腺炎（AP）治療的報道頗多，但療效差別 很大。AndriullicA等薈萃分析證明生長抑素和奧曲肽能有效降低重癥急性胰腺炎（SAP）患者的總死亡率。Tang WF等通過觀察38例重癥急性胰腺炎（SAP）患者發(fā)現(xiàn)生長抑素能夠調(diào)節(jié)免疫炎癥反應，通過抑制凋亡及白細胞黏附從而改善患者病情。Bagnenko SF等認為生長抑素類藥物應早期應用，最佳時間為急性胰腺炎（AP）發(fā)病的第1天，晚期應用則治療效果降低。Uhl W等有關奧曲肽治療重癥急性胰腺炎（SAP）的隨機、雙盲、多中心的研究則認為奧曲肽治療重癥急性胰腺炎（SAP）無效，此外尚有奧曲肽可引起急性胰腺炎（AP）的報道。根據(jù)我們的經(jīng)驗，生長抑 素及其衍生物（善寧）對重癥急性胰腺炎（SAP）有較好的治療療效，相信今后通過大規(guī)模、嚴謹?shù)呐R床試驗肯定會得到令人信服的結果。

    3 胰酶抑制藥

    3.1 抑肽酶（急性胰腺炎（AP）rotinin）
    抑肽酶為廣譜蛋白酶抑制藥，能抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶，阻止胰腺中纖維蛋白酶原及胰蛋白酶原自身激活，阻止纖維蛋白溶解所致的急性出血。 Seta T等薈萃分析發(fā)現(xiàn)，抑肽酶能有效降低重癥急性胰腺炎（SAP）患者的死亡率。Berling R等研究表明，大劑量抑肽酶腹腔灌洗，通過降低過敏毒素C3a水平，能夠阻止胰腺壞死的發(fā)生，降低急性胰腺炎（AP）手術率。但該藥在西方許多國家報道療效較 差。Smith等認為，近年來有關抑肽酶的研究設計都不盡合理，并且這些研究中抑肽酶均未達到足夠的血藥濃度或腹腔濃度。因此關于抑肽酶在急性胰腺炎（AP）中 的應用需要進一步深入研究。文獻報道抑肽酶頻繁給藥易產(chǎn)生抗體，易引起過敏性休克等嚴重不良反應。

    3.2 加貝酯（gabexate mesilate，F(xiàn)OY）
    FOY是目前臨床應用較廣泛的一種化學合成的非肽類的蛋白酶抑制藥。Ino Y等報道持續(xù)動脈局部灌注加貝酯能有效緩解重癥急性胰腺炎（SAP）患者腹痛、降低全身炎癥反應綜合征（SIRS）、縮短住院時間。Xiong GS等研究認為，預防性應用加貝酯并不能降低經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（encoscopic retrograde cholangio pancreatogr急性胰腺炎（AP）hy，EPCP）術后高淀粉酶血癥及胰腺炎發(fā)生率，亦不能有效緩解術后腹痛的發(fā)生率及病死率。加貝酯不良 反應多為惡心、嘔吐、高血壓、出汗、乏力等，但均不需要特殊治療和處理。

    3.3 烏司他?。╱rinastatin）
    烏司他丁是從人尿中提取精制的糖蛋白，具有抑制胰蛋白酶、彈性蛋白酶、纖溶酶等蛋白水解酶及透明質(zhì)酶、淀粉酶、脂肪酶等糖類和脂類水解酶的作 用。藍瑞瓊等通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，國產(chǎn)烏司他丁治療輕、重型急性胰腺炎（AP）的療效均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)療法，且未見明顯不良反應和并發(fā)癥出現(xiàn)，患者依從性好。

    4 抗生素

    重癥急性胰腺炎（SAP）患者是否應該預防性使用抗生素，以及抗生素的種類、干預的時機及療程等目前仍存在爭議。Dambrauskas Z等薈萃分析納入近年10個臨床試驗，結果提示重癥急性胰腺炎（SAP）患者預防性使用抗生素能降低胰腺感染性壞死發(fā)生率、手術率、敗血癥發(fā)生率和病死率，但對抗生 素進行亞組分析后顯示，僅碳青霉烯類抗生素能降低胰腺感染性壞死發(fā)生率、手術率和敗血癥發(fā)生率，但仍不能明顯降低病死率。因此該研究傾向于肯定預防性使用 抗生素的臨床價值，主要指碳青霉烯類抗生素。但新近在北美和歐洲32個醫(yī)學中心實施的一項隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗不推薦預防性使用抗生素，該 臨床實驗共納入重癥急性胰腺炎（SAP）患者100例，治療組預防性使用碳青酶烯類抗生素美羅培南（3g·d-1，療程7～21d），結果顯示治療組和安慰劑對照組在胰腺或 胰周感染、中轉手術率及病死率等方面均無統(tǒng)計學差異。目前更多傾向于推薦對胰腺壞死面積>30%或膽源性急性胰腺炎（AP）尤其是重癥急性胰腺炎（SAP）患者早期開始預防性使用抗 生素?？股氐氖褂脩裱脑瓌t是：抗菌譜以革蘭陰性菌和厭氧菌為主、脂溶性強、能有效通過血胰屏障?，F(xiàn)有的研究表明第三代頭孢菌素、哌 拉西林、美洛西林、亞胺培南、第四代喹諾酮類、甲硝唑都能有效地通過血胰屏障。因此，尚需進一步的高質(zhì)量大樣本隨機對照試驗以及衛(wèi)生巾濟學評價來探索預防 性使用抗生素在重癥急性胰腺炎綜合治療中的實際價值。此外，臨床治療時要注意真菌感染的診斷，如臨床上無法用細菌感染來解釋發(fā)熱等表現(xiàn)時，應考慮 到真菌感染的可能，可經(jīng)驗性應用抗真菌藥，如兩性霉素B和氟康唑，同時進行血液或體液樣本真菌培養(yǎng)。

    5 H2受體拮抗藥及質(zhì)子泵抑制藥

    急性胰腺炎（AP）患者使用H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制藥等抑制胃酸分泌的藥物的目的：一是通過抑制胃酸分泌使到達十二指腸的酸性物質(zhì)減少，從而反饋抑制胰腺的分泌；二是預防應激反應引起的急性胃黏膜病變導致的上消化道出血。

    6 生長激素（somatropin）

    生長激素系用遺傳工程生產(chǎn)的人生長激素，具有促進機體生長、脂肪動員，抑制葡萄糖的利用，刺激肝、腎及其他組織產(chǎn)生生長素介質(zhì)而發(fā)揮生長激素的 生長促進作用。生長抑素和生長激素聯(lián)合應用可顯著改善重癥急性胰腺炎（SAP）患者的預后，縮短住院時間，其可能的作用機制是通過促進胰島素生長因子?1和胰島素生長因子結 合蛋白?3釋放，從而間接加強腸道黏膜屏障功能、減輕細菌和內(nèi)毒素移位、減輕急性期炎癥介質(zhì)和細胞因子的過度釋放、提高機體免疫力等，避免重癥急性胰腺炎（SAP）患者并發(fā) 多器官功能障礙[21]，其不良反應主要是患者可能出現(xiàn)抗生長激素及大腸桿菌蛋白的抗體。既往有糖尿病史的患者臨床應慎用。

    7 糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）

    GC可以抑制炎癥介質(zhì)、減輕內(nèi)毒素反應、改善微循環(huán)和清除自由基，達到阻斷炎癥中間環(huán)節(jié)，抑制瀑布式炎癥反應的作用。重癥急性胰腺炎（SAP）患者應用GC可以明 顯改善呼吸道功能，提高急性呼吸窘迫綜合征（**S）的救治成功率。但重癥急性胰腺炎（SAP）病情復雜，加之GC可能引起的應激性潰瘍、感染擴散等不良反應，臨床對GC 的應用時機、劑量、療程等，尚存在較大分歧。目前常用的GC主要包括甲潑尼龍和地塞米松，甲潑尼龍劑量和用法：40～80mg·d-1，靜脈推 注，每日1～3次，療程5～7d;地塞米松的劑量和用法：5～10mg·d-1，用法同前。GC短期使用無明顯不良反應，無須減量停藥。

    8 前列腺素

    前列腺素（PG）包括PGE1、PGE2及其甲基類似物PGI2等，能抑制多種外源性與內(nèi)源性刺激引起的胰腺分泌，增加胰腺血流量和細胞保護作 用。PG的胰腺保護作用主要是穩(wěn)定腺泡內(nèi)的溶酶體膜和抑制細胞內(nèi)胰酶的激活。王磬等將PGE1 20μg加入5%葡萄糖鹽水100mL中靜脈滴注，bid，共治療61例急性胰腺炎（AP）患者，結果顯示，治療組血淀粉酶、乳酸脫氫酶恢復正常所需時間均明顯短于對照 組，且治療組多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfuncation syndrome，MODS）發(fā)生率降低。

    9 血小板活化因子受體拮抗藥

    血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）是細胞膜表面分泌的生物活性脂質(zhì)，實驗證明PAF參與急性胰腺炎（AP）的發(fā)生和發(fā)展過程，PAF拮抗藥在急性胰腺炎的治療中可發(fā)揮重要作用。Xia SH等研究表明，PAF受體拮抗藥BN5 2021可通過抑制PAF和PAF受體結合，從而降低血淀粉酶及胰腺組織病理評分。Mann O等研究卻表明，PAF受體拮抗藥WEB 2086對重癥急性胰腺炎（SAP）大鼠的微循環(huán)、白細胞黏附、組織學損傷、血淀粉酶水平無明顯改善。Johnson等對270例急性胰腺炎患者進行來昔帕泛 （lexipafant）的干預治療研究，結果顯示來昔帕泛（100mg·d-1）能顯著減少急性胰腺炎（AP）病人的器官衰竭積分，發(fā)病后48h內(nèi)使用可降低患者的并 發(fā)癥和死亡率。有關來昔帕泛治療急性胰腺炎隨機對照試驗的系統(tǒng)評價顯示，來昔帕泛組有降低死亡率、減少器官衰竭、降低并發(fā)癥的趨勢，但無統(tǒng)計學意義。來昔帕泛在急性胰腺炎（AP）中的療效仍有待于更大規(guī)模、高質(zhì)量的隨機對照研究進一步證實。

    10 中醫(yī)中藥

    生大黃通過抑制胰酶活性、降低Oddi括約肌張力、促進胃腸道內(nèi)毒素排泄、降低炎性細胞因子及炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，對急性胰腺炎（AP）有良好的治療作用。大黃每 次10～15g，開水浸泡后胃管注入，每日1～2次，或大黃20g加入200mL溫開水浸泡液保留灌腸，qd，可根據(jù)大便次數(shù)調(diào)整用量。芒硝具有瀉熱通 便、潤燥軟堅等功用，一般每次1000～1500g，bid，外敷。孕婦禁用。丹參具有改善胰腺微循環(huán)障礙、清除氧自由基、阻止鈣離子內(nèi)流等作用，能有效 減少并發(fā)癥發(fā)生，丹參每次16～20mL，加入右旋糖酐液體中滴入，qd，連續(xù)使用7～10d。

    11 其他藥物

    11.1 氟尿嘧啶（5-FU）
    部分臨床研究報道氟尿嘧啶可以治療急性胰腺炎（AP），使用氟尿嘧啶可以改善急性胰腺炎（AP）患者的臨床癥狀，降低血、尿淀粉酶并降低并發(fā)癥的發(fā)生率。但是陳亞光等[32]研究認為，靜脈使用氟尿嘧啶治療急性胰腺炎（AP）對于患者的住院天數(shù)、尿淀粉酶恢復時間、腹痛消失時間均無影響。

    11.2 氧自由基清除藥（oxygen free radical scavenger）
    研究表明重癥急性胰腺炎（SAP）在發(fā)生發(fā)展中產(chǎn)生了大量活性氧及自由基（ROS），引起氧化應激損傷，氧自由基在重癥急性胰腺炎（SAP）的發(fā)病機制中具有重要的作用。N-乙酰半胱氨酸（NAC）可通過清除氧自由基，減少TNF-α、IL-6產(chǎn)生的作用，減輕胰腺及肺組織的病理損傷。

    11.3 鈣離子拮抗藥的應用
    隨著對急性胰腺炎（AP）發(fā)病機制的研究深入，發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎（AP）患者胰腺細胞膜穩(wěn)定性的破壞和鈣離子內(nèi)流有關。研究顯示維拉帕米、硝苯地平等鈣離子拮抗藥類藥物可以減輕急性胰腺炎（AP）動物模型上胰腺組織的病變程度，提高動物的生存率。

    終上所述，盡管急性胰腺炎（AP）的藥物治療取得了很大發(fā)展，但尚無特別有效的治療藥物和治療手段。進一步闡明急性胰腺炎（AP）尤其重癥急性胰腺炎（SAP）發(fā)生發(fā)展的分子機制，加強多學科協(xié)作，實施個體化的綜合治療是改善急性胰腺炎（AP）尤其是重癥急性胰腺炎（SAP）患者臨床預后的關鍵。