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人造器官,遙遠(yuǎn)的征途

2015-08-01 09:10 閱讀:1344 來源:中國科學(xué)報(bào) 責(zé)任編輯:李思民
[導(dǎo)讀] 盡管這顆“心臟”還只處在人類心臟早期發(fā)育的階段,用于器官移植為時(shí)尚早,但研究人員卻可以利用它進(jìn)行藥物測試?!岸嗄芨杉?xì)胞定向分化成器官,除了要分化成功能細(xì)胞,比如心臟的心肌細(xì)胞,還要形成三維空間的支架結(jié)構(gòu)。
    在各個(gè)國家,每天都有因等不到器官而死亡的人,這表明了器官移植供求之間的簡單關(guān)系。自從多能干細(xì)胞具有向特定器官分化的能力被發(fā)現(xiàn)已來,人造器官已經(jīng)成為了干細(xì)胞應(yīng)用的主要方向。然而,從一滴血,到一段血管、一塊軟骨、一片皮膚,再到最終的肝臟、腎臟乃至心臟,人類的人造器官“夢”依然充滿挑戰(zhàn)。

    干細(xì)胞重建“迷你”心臟

    近日,美國加州大學(xué)伯克利分校的研究人員與美國格拉德斯通心血管病研究所的科學(xué)家們合作,對從人體皮膚提取的多能干細(xì)胞進(jìn)行遺傳重組,使用生物化學(xué)和生物物理學(xué)方法,促使干細(xì)胞分化并自我組織成這個(gè)包括微心室在內(nèi)的微型心臟組織,這顆“小心臟”能像完整大小的心臟那樣“搏動(dòng)”。相關(guān)研究發(fā)表在最新一期的《自然·通訊》雜志上。

    加州大學(xué)伯克利分校生物工程學(xué)教授凱文·希利在接受英國《每日郵報(bào)》采訪時(shí)指出,這是首個(gè)在試管中培育出的人體微心室。研究人員可以有機(jī)會(huì)深入了解心臟的發(fā)育過程。

    盡管這顆“心臟”還只處在人類心臟早期發(fā)育的階段,用于器官移植為時(shí)尚早,但研究人員卻可以利用它進(jìn)行藥物測試。

    此前,人類心臟疾病的研究模型主要是使用實(shí)驗(yàn)鼠的心肌細(xì)胞來對心臟微組織進(jìn)行研究的,而由人類干細(xì)胞發(fā)育而成的“迷你”心臟構(gòu)建的實(shí)驗(yàn)?zāi)P停瑒t更接近人類身體的真實(shí)狀況,它甚至有可能替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

    這一次,研究人員瞄準(zhǔn)的就是可能產(chǎn)生心臟先天缺陷的藥物——沙力度胺。他們將這些正在分化的細(xì)胞暴露在沙力度胺中,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在治療劑量下,這種藥物會(huì)引發(fā)微室的異常發(fā)展,包括體積減小、肌肉收縮問題和較低的心律。

    格拉德斯通心血管病研究所資深研究員布魯斯·康克林特別提到,美國每年有多達(dá)28萬名懷孕婦女都暴露在具有潛在胎兒風(fēng)險(xiǎn)的藥物下。最常見的先天缺陷就是涉及心臟,因此,產(chǎn)生心臟缺陷的潛在可能性是決定孕期藥物安全的最重要的問題。

    事實(shí)上,早在這項(xiàng)研究完成幾個(gè)月前,研究團(tuán)隊(duì)就在一個(gè)芯片上,利用從成年人皮膚組織里提取的基因重新編碼的干細(xì)胞,分化形成能夠搏動(dòng)的人類心臟細(xì)胞的小室。

    多能干細(xì)胞最初被放置在一個(gè)圓形表面,用來調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化。兩周后,生長在二維表面環(huán)境的干細(xì)胞開始形成三維結(jié)構(gòu),成為了一個(gè)搏動(dòng)的微室。

    有“形”不等于有“功能”

    這項(xiàng)研究提供了一種重要的藥物篩選的便捷方式,但它的準(zhǔn)確性還是受到了一定程度的擔(dān)憂。

    中國人民**307醫(yī)院全軍造血干細(xì)胞移植中心主任陳虎解釋,從多能干細(xì)胞分化而來的心肌細(xì)胞自己就能有節(jié)律的伸縮、跳動(dòng),然而,這顆“迷你”心臟距離真正擁有完整功能的心臟還差得很遠(yuǎn)。

    “多能干細(xì)胞定向分化成器官,除了要分化成功能細(xì)胞,比如心臟的心肌細(xì)胞,還要形成三維空間的支架結(jié)構(gòu)。”陳虎說。然而,無論是心臟還是肝臟、腎臟,其結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度還是讓當(dāng)下的科學(xué)技術(shù)有些“力不從心”。例如,為心臟提供氧氣和排除廢物的毛細(xì)血管,其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)極其繁復(fù),如何在定向分化過程中形成準(zhǔn)確的排布,科學(xué)家們還無從控制,也就難以使這些器官真正行使自己的功能。

    早在《時(shí)代》周刊評出的2008年十大醫(yī)學(xué)突破中,在一例支氣管移植手術(shù)中,由于捐獻(xiàn)的氣管上的細(xì)胞受到了破壞,移植后容易產(chǎn)生排斥,醫(yī)生就用患者的干細(xì)胞培養(yǎng)出的氣管組織修復(fù)捐贈(zèng)的氣管。這也被稱為是首次干細(xì)胞“器官移植”。

    2012年,轟動(dòng)一時(shí)的日本再生科學(xué)綜合研究中心教授笹井芳樹領(lǐng)導(dǎo)的研究小組利用小鼠的胚胎干細(xì)胞,成功地在試管中培養(yǎng)出了被稱為“視杯”的視網(wǎng)膜組織。

    “視杯”是胚胎發(fā)育初期形成的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu),研究人員將“視杯”再持續(xù)培養(yǎng)兩周后,形成了接近新生小鼠視網(wǎng)膜的組織。有望應(yīng)用于可導(dǎo)致失明的視網(wǎng)膜色素變性癥等目前無法治療和預(yù)防的眼科疾病,這類手術(shù)則寄希望于通過移植視網(wǎng)膜組織,代替眼睛里受損的薄膜,從而進(jìn)行治療。

    再如,2013年《自然·通訊》雜志上的一項(xiàng)重建小鼠心臟的研究中,研究人員是先將老鼠心臟內(nèi)的細(xì)胞移除,再用從人體皮膚獲得的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化形成的多能心血管前體細(xì)胞,放入剩下的心臟架構(gòu)內(nèi),使其重建并再次跳動(dòng)起來。

    在陳虎看來,目前人造器官的應(yīng)用研究本質(zhì)上主要還是對已有器官的修復(fù)和改良,還無法將完整器官進(jìn)行替換。

    國家干細(xì)胞工程技術(shù)研究中心主任、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所教授韓忠朝告訴《中國科學(xué)報(bào)》記者,在體外讓多能干細(xì)胞分化成具有正常功能的復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)的器官之所以難度很大,一個(gè)重要原因在于,“器官的發(fā)育是由人類長期進(jìn)化而來的機(jī)制所決定的,不同的器官所需要的條件也并不相同”。

    “細(xì)胞能感知到所處的環(huán)境,因此,人為模擬重現(xiàn)體內(nèi)的調(diào)控環(huán)境就顯得非常重要。”韓忠朝說,“問題在于,不同器官的發(fā)育條件、機(jī)制科學(xué)家們并沒有全部掌握,這仍有賴于大量基礎(chǔ)研究的進(jìn)展。”

    例如,科學(xué)家已經(jīng)可以誘導(dǎo)胚胎干細(xì)胞變成心臟細(xì)胞,但促進(jìn)其成熟成為成體狀態(tài)的心臟細(xì)胞卻是一大難題,科學(xué)家需要找到可以促進(jìn)心臟細(xì)胞成熟的主要“分子開關(guān)”。2015年,華盛頓大學(xué)的研究人員就發(fā)現(xiàn),名為let-7 microRNA的分子或可通過扮演關(guān)鍵的基因調(diào)節(jié)子來驅(qū)動(dòng)細(xì)胞代謝和功能性的成熟,它對于誘導(dǎo)干細(xì)胞分化的心肌細(xì)胞的成熟非常關(guān)鍵。

    當(dāng)干細(xì)胞遇上3D打印

    在干細(xì)胞培育人體組織器官的道路上還有很多困難有待克服,然而,自從3D打印技術(shù)被引入生物工程技術(shù)領(lǐng)域以來,科學(xué)家發(fā)現(xiàn),人們距離實(shí)現(xiàn)人造器官夢似乎又進(jìn)了一步。

    通俗地理解,當(dāng)干細(xì)胞遇上3D打印時(shí),科學(xué)家首先可以利用3D技術(shù)設(shè)計(jì)出組織器官的立體構(gòu)架,然后將與組織器官移植受體匹配的多能干細(xì)胞接種到器官支架上進(jìn)行分化和生長,在培養(yǎng)完成后接種至體內(nèi)。

    去年,南京醫(yī)科大學(xué)就利用“融合3D打印和干細(xì)胞技術(shù)”成功“制造”了兔肩關(guān)節(jié)。他們以3D打印技術(shù)制造出支架,在支架內(nèi)富集骨髓血,并使用特定的方法誘導(dǎo)其中的間充質(zhì)干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞分化。打印材料是可降解的生物材料,可在2年左右的時(shí)間內(nèi)緩慢被人體降解。

    韓忠朝表示,“3D打印與組織工程的結(jié)合,必定會(huì)帶來個(gè)體化植入物制作及組織工程技術(shù)的***,是21世紀(jì)最重要的醫(yī)學(xué)科技之一”。

    “但在這項(xiàng)技術(shù)中需要滿足三個(gè)條件,種子細(xì)胞、可降解的生物材料、模擬人體內(nèi)的培養(yǎng)環(huán)境。”韓忠朝說。

    首先,除胚胎干細(xì)胞以外,iPS誘導(dǎo)多能干細(xì)胞被寄希望于能廣泛用于組織器官再生的種子細(xì)胞,但這種方法需要使用逆轉(zhuǎn)錄酶病毒“改造”體細(xì)胞,這種病毒可能使基因產(chǎn)生變異,引發(fā)腫瘤等副作用至今還沒有被克服。

    于是,科學(xué)家又開始嘗試用小分子化合物誘導(dǎo)體細(xì)胞重編程為多潛能干細(xì)胞,這也是近年來開辟的一條全新的實(shí)現(xiàn)體細(xì)胞重編程的途徑。這種方法可以避免復(fù)雜的基因操作及由此引起的基因組不穩(wěn)定的顧慮。不過,它的分化、增殖功能,以及安全性問題,仍在研究過程中。

    其次,如何“指揮”種子細(xì)胞形成人體器官同樣是構(gòu)成“融合3D打印和干細(xì)胞技術(shù)”的重要障礙。目前,3D打印技術(shù)已經(jīng)可以打印出任何形狀的細(xì)胞,但距離重新制造出人體正常的器官還有很長的一段路。

    除此之外,韓忠朝還提到,人造器官植入人體后,是否能與人體自有的內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等相適應(yīng)和協(xié)調(diào),以保持長久的存活且行使正常的功能,將是這項(xiàng)技術(shù)成功與否的最后一道關(guān)。

 


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